Desarrollo de puntos de ruptura antimicrobianos

Creación de un consenso global para que los puntos de ruptura antimicrobianos combatan la resistencia a los antibióticos en futuros medicamentos.

La Organización Mundial de la Salud afirma que estamos en «una carrera contrarreloj para desarrollar nuevos antibióticos», con muy pocos antibióticos en desarrollo de medicamentos. Esto puede deberse a que nos hemos quedado sin ideas o a que el rendimiento de la inversión se considera escaso. Además, la rapidez con la que las bacterias desarrollan nuevas resistencias puede apagar el entusiasmo de cualquiera. Esto, unido a la propagación mundial de bacterias resistentes entre países, significa que ahora tenemos una situación que exige reacciones inmediatas por parte de los gobiernos.

En las últimas tres décadas no se descubrieron nuevas clases de antibióticos. Se han desarrollado nuevos miembros en grupos de antimicrobianos ya conocidos y algunos de ellos se han combinado con inhibidores de betalactamasas. La estandarización de la definición de resistencia para cada agente antimicrobiano y especie relevante es fundamental para los esfuerzos globales en curso.

Punto de ruptura antimicrobiano

En los últimos 15 años, la comunidad europea de microbiólogos y especialistas en enfermedades infecciosas ha establecido puntos de ruptura comunes para Europa. Un punto de ruptura antimicrobiano es la concentración acordada de un agente a la que las bacterias pueden, y no pueden, ser tratadas con el agente antimicrobiano en cuestión. Esto estará relacionado con la dosis necesaria para tratar las bacterias susceptibles. Esencialmente, el punto de ruptura es una concentración creada por el hombre o más bien decidida, que corresponde a una dosis necesaria para inhibir el crecimiento bacteriano en infecciones relevantes.

Un punto de ruptura típico es S≤1 y R>4 mg/L, lo que debe interpretarse como que todo lo que tenga una concentración mínima de inhibición (CMI) menor o igual a 1 debe clasificarse como «susceptible» (posible de tratar con la dosis estándar acordada del agente en cuestión), y todo lo que tenga una CMI superior a 4 debe clasificarse como «resistente» (no posible de tratar incluso con la dosis más alta posible). Todo lo que se encuentra en el medio se clasifica como «intermedio» (tratable con un aumento de la dosis). A medida que se desarrollan nuevos mecanismos de resistencia, se desarrollan esquemas de dosificación y se incluyen otras infecciones o bacterias distintas de las evaluadas originalmente. Es necesario revisar y, en ocasiones, modificar estos puntos de ruptura.

Hasta hace muy poco no teníamos un censo al respecto. Aunque cada vez más países adoptan las recomendaciones del EUCAST (Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos), todavía hay muchos países que utilizan otros sistemas -más a menudo, el sistema estadounidense a través del CLSI (Instituto de Normas de Laboratorio Clínico). En la práctica, esto significa que los agentes antimicrobianos pueden tener puntos de ruptura diferentes en distintos países, lo que significa que una bacteria aislada podría ser clasificada como susceptible y resistente a un agente en dos países. Si queremos abordar el problema de la resistencia a los antibióticos, tenemos que compararla de forma similar a escala mundial. Este es el cometido del EUCAST.

La historia del EUCAST

Desde la década de los 70, los comités de puntos de ruptura como el EUCAST han determinado los puntos de ruptura para las pruebas fenotípicas de susceptibilidad antimicrobiana como parte de los procesos regulatorios para la aprobación de nuevos medicamentos. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y el EUCAST elaboraron un procedimiento operativo estándar (POE) relativo al establecimiento de los puntos de ruptura de las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana. El POE se introdujo como parte del procedimiento centralizado para la evaluación y aprobación de nuevos medicamentos en la Unión Europea.

En 2008, solo el 20-30 por ciento de las naciones europeas habían adoptado las directrices del EUCAST. En 2015, esta cifra ha aumentado hasta el 90 por ciento, y varios países no europeos han seguido su ejemplo. Entre ellos se encuentran naciones tan lejanas como Australia, Nueva Zelanda, Sudáfrica y Marruecos. Antes del EUCAST, habría sido especialmente complicado utilizar un sistema común dado que existían siete sistemas diferentes.

Sobre el EUCAST:

• El EUCAST se ocupa de los puntos de rotura y de los aspectos técnicos de las pruebas fenotípicas de susceptibilidad antimicrobiana in vitro y funciona como el comité de puntos de rotura de la EMA.
• El EUCAST está formado por un grupo de científicos, principalmente del campo de la microbiología clínica, que desarrollan métodos y puntos de rotura en el ámbito de las pruebas de susceptibilidad de bacterias y hongos.
• EUCAST está formado por un comité general con representantes de todos los países.
• El comité directivo de EUCAST, con representantes del comité general y con expertos en la materia, prepara todas las decisiones y consulta con el comité general, la EMA, el ECDC y el mundo en general en un proceso de consulta abierto.
• Los subcomités del EUCAST se ocupan de áreas específicas, como los hongos, las bacterias anaerobias, la detección de mecanismos de resistencia específicos, etc.
• La financiación procede del ESCMID y del ECDC.

Desarrollo de puntos de ruptura

El proceso por el que se definen los puntos de ruptura se basa en el trabajo de un comité formado por personas de diferentes ámbitos de la microbiología clínica y las enfermedades infecciosas. Tras investigar y debatir parámetros -como la actividad antimicrobiana, los mecanismos de resistencia, la farmacocinética y la farmacodinámica-, los datos de los resultados clínicos definirán la concentración que servirá de punto de ruptura. Al final del proceso, se publica como punto de ruptura tentativo en el sitio web del EUCAST y se abre a la consulta. Se recogen y discuten las opiniones, y finalmente se publican los puntos de ruptura definitivos y las refutaciones.

Junto con la EMA, el EUCAST ha determinado los puntos de ruptura para aproximadamente 10 agentes nuevos y actualmente se ocupa de varios compuestos que aún se están procesando. Se anima a las empresas en proceso de desarrollo de nuevos agentes a que se pongan en contacto con el EUCAST al principio del ciclo de desarrollo para obtener asesoramiento sobre el procedimiento. También podemos ayudar a allanar el camino para el desarrollo del material AST necesario para las pruebas de susceptibilidad del nuevo agente.

A pesar del reciente éxito de la EUCAST, todavía hay países indecisos. En muchos países, los laboratorios toman decisiones individuales, y no es raro que los países terminen con la desafortunada situación de tener dos sistemas. Dado que los dos sistemas no están de acuerdo, especialmente en lo que respecta a los agentes más antiguos, esto es perjudicial tanto para la atención de los pacientes como para los programas en curso de vigilancia de la resistencia.

En el Reino Unido, la Sociedad Británica de Quimioterapia Antimicrobiana (BSAC) recomendó recientemente a los laboratorios británicos que adoptaran las directrices de la EUCAST e informó a los laboratorios de que el método recomendado por la BSAC no se actualizará después de finales de 2015. En EE.UU., hay dos conjuntos de puntos de ruptura, los decididos por la FDA como parte del proceso de registro y los recomendados por el CLSI. Para complicar aún más las cosas, un grupo de científicos estadounidenses trabaja ahora como parte integrante del EUCAST.

Todos coinciden en que la unidad internacional sería beneficiosa para todos. Para llevar a cabo las pruebas de susceptibilidad diarias, los esfuerzos para combatir la resistencia antimicrobiana y la diseminación de organismos resistentes, el desarrollo de nuevos agentes y de nuevos diagnósticos se beneficiarían enormemente de tener una definición uniforme de los puntos de ruptura para su uso en las pruebas de susceptibilidad fenotípica.

Las bacterias luchan contra los antibióticos en todo el mundo, independientemente de las fronteras geográficas, y debemos adoptar el mismo enfoque en nuestra investigación.

Gunnar Kahlmeter es el responsable de comunicación y ex presidente de ESCMID y coordinador de datos clínicos y ex presidente de EUCAST.

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