Descubierta la toxina botulínica X, con nuevas propiedades – Vector blog

El botulismo es una enfermedad rara, potencialmente mortal y paralizante. Es la razón por la que no debemos alimentar a los bebés con miel y por la que debemos tener cuidado al consumir alimentos enlatados en casa: pueden contener potencialmente toxinas que dañan los nervios producidas por el Clostridium botulinum. La toxina botulínica está clasificada como uno de los seis agentes bioterroristas potenciales más peligrosos.

Hay siete tipos conocidos de toxina botulínica. Las toxinas A y B se identificaron por primera vez en 1919 y se purificaron por primera vez en 1946 y 1947, respectivamente. (Las toxinas C, D, E y F les siguieron. La última, la toxina G, se identificó en 1969 en bacterias del suelo en Argentina.

Y ahí se ha quedado hasta ahora. Pero para defenderse realmente del botulismo, necesitamos conocer todas las toxinas fabricadas por las distintas cepas de C. botulinum, ya que cada una requiere un anticuerpo distinto para neutralizarla.

«Durante mucho tiempo no se han encontrado nuevas toxinas», dice el doctor Min Dong, profesor adjunto del Departamento de Urología del Hospital Infantil de Boston y del Departamento de Microbiología e Inmunobiología de la Facultad de Medicina de Harvard. «Hemos encontrado nuevos subtipos, pero no una toxina totalmente nueva. La cuestión ha sido cuándo encontraríamos una, y dónde buscarla».

En 2013, un grupo de California tuvo lo que parecía una nueva toxina, del tipo H, pero resultó ser una falsa alarma: cuando finalmente se secuenció la proteína, se descubrió que era una combinación de dos toxinas existentes (un subtipo de toxina F con un trozo de toxina A).

La semana pasada, en Nature Communications, Dong y sus colegas informan de la primera toxina botulínica nueva que se encuentra en casi 50 años. Denominada provisionalmente toxina X, tiene algunas propiedades inusuales que la diferencian de las demás.

«Desde el punto de vista de la secuencia, no se parece a ninguna otra toxina, y no puede ser reconocida por los anticuerpos de ninguna otra toxina botulínica conocida», dice Dong.

Reabrir un caso pendiente

La bacteria que produce la toxina X había sido aislada en la década de 1990 en Japón. La cepa, que había causado casos de botulismo infantil, fue debidamente categorizada, y su toxicidad se atribuyó a la toxina B. La bacteria fue secuenciada, y se encontró la secuencia que codifica la toxina B.

Ese parecía ser el final de la historia. «Se dejó de lado», dice Dong.

Pero en 2015, otro grupo japonés secuenció el genoma de la bacteria y puso la secuencia en una base de datos pública.

«Lo que se les pasó por alto dentro de esta secuencia genómica fue una pieza que contiene este nuevo gen de la toxina», dice Dong.

Pål Stenmark, de la Universidad de Estocolmo (Suecia), fue el primero en darse cuenta de esto en un análisis bioinformático. El nuevo gen reunía todas las características para codificar una toxina funcional.

«Llevamos mucho tiempo colaborando con Pål en la estructura-función de las toxinas botulínicas», dice Dong. «Él vino a mí con esta información y decidimos unir fuerzas y categorizar la toxina funcionalmente».

Con el becario postdoctoral Sicai Zhang, PhD, dirigiendo el trabajo, los investigadores validaron la actividad de la toxina ensamblándola artificialmente en el laboratorio. «Decidimos evitar la generación del gen de la toxina activa de longitud completa, ya que la introducción de un gen de toxina en un organismo o sistema celular es siempre un problema de bioseguridad importante», dice Dong. «En su lugar, desarrollamos un enfoque para generar una cantidad limitada de toxina en tubos de ensayo mediante la unión de dos fragmentos no tóxicos».

Este enfoque proporcionó todos los elementos necesarios para entender cómo funciona la toxina X. El doctor Jie Zhang, científico principal del laboratorio de Dong, pudo demostrar que provoca parálisis en ratones de forma similar a otras toxinas botulínicas.

¿Aplicaciones terapéuticas?

La sorpresa no acabó aquí. En estudios posteriores, el miembro del laboratorio Sicai Zhang, PhD, descubrió que la toxina botulínica X escinde el mismo conjunto de proteínas nerviosas a las que se dirigen otras toxinas botulínicas. Pero también escinde un grupo de proteínas que ninguna de las otras toxinas toca.

«El tipo X tiene esta capacidad única de escindir VAMP4, VAMP5 e Ykt6», explica Dong. «Algunas de estas proteínas están mal caracterizadas, por lo que la toxina de tipo X será una herramienta valiosa para definir sus funciones».

Las dianas adicionales podrían dotar a la toxina X de diferentes propiedades cuando se utilice con fines médicos. Las toxinas botulínicas A y B se utilizan actualmente para la espasticidad, el dolor crónico, la vejiga hiperactiva y la eliminación de arrugas, por nombrar algunas aplicaciones. Funcionan cortando proteínas en las terminaciones nerviosas que afectan a la secreción de neurotransmisores, afectando a su vez a la comunicación neuronal. Los efectos de cortar las proteínas adicionales aún no se han explorado.

«¿Puede esta nueva toxina añadir un beneficio terapéutico adicional? Esta es una pregunta apasionante para la que no tenemos la respuesta en este momento», dice Dong. «Tampoco conocemos todavía la potencia de esta toxina. Para Dong, el proceso de descubrimiento es tan convincente como los resultados.

«Tradicionalmente, los factores de virulencia bacteriana se descubren observando las consecuencias de la infección y encontrando las proteínas y los genes», dice. «En este caso, la toxina se descubrió mediante la secuenciación del genoma completo de la bacteria. Esto ilustra la importancia de los enfoques genéticos y bioinformáticos para comprender el mundo microbiano».