Diabetes de bronce
Trastornos primarios del metabolismo del hierro: Trastornos Asociados a la Disminución de la Producción de Hepcidina (Hemocromatosis Hereditaria Tipos 1-3)
Hemocromatosis Hereditaria Asociada a HFE (tipo 1). La hemocromatosis HFE es el trastorno genético más común en las personas de ascendencia europea del norte (Milman y Pedersen, 2003). Los datos del estudio Hemochromatosis and Iron Overload Screening indican que el 0,44% de la población blanca de los Estados Unidos es homocigota para C282Y, la mutación HFE más fuertemente asociada a la sobrecarga clínica de hierro. La prevalencia de heterocigotos C282Y es de aproximadamente el 10% entre la población blanca. La otra mutación HFE común, la H63D, es en realidad más prevalente, pero suele estar asociada a un fenotipo más leve (2,0%). La heterocigosidad compuesta para C282Y y H63D se observa en el 2,4% de la población blanca (Adams et al., 2005).
Las mutaciones de HFE (normalmente C282Y o H63D) están presentes en el 85-90% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria en Estados Unidos (Bomford, 2002). Las mutaciones sin sentido en el HFE, como la C282Y, disminuyen la producción de hepcidina, lo que provoca una mayor movilización de hierro desde el enterocito a la circulación (Adams y Barton, 2007; Dunn et al., 2007). La hemocromatosis asociada a HFE es una enfermedad autosómica recesiva. La sobrecarga significativa de hierro se observa principalmente en los homocigotos para la mutación C282Y y con menos frecuencia en los homocigotos H63D. Los heterocigotos compuestos para C282Y y H63D pueden presentar evidencias de sobrecarga de hierro, especialmente si tienen un factor subyacente que pueda exacerbar la deposición de hierro (Walsh et al., 2006). Aunque los heterocigotos simples para las mutaciones HFE presentan anomalías de laboratorio que los distinguen de los sujetos normales, generalmente no tienen sobrecarga de hierro (Bulaj et al., 1996). Debido a la variedad de factores ambientales o demográficos que pueden influir en las manifestaciones de la hemocromatosis, la penetración de la hemocromatosis hereditaria asociada a HFE no está clara. Algunos estudios han sugerido que la sobrecarga real de hierro sólo está presente en el 1% de los homocigotos C282Y (Beutler y Felitti, 2003).
El patrón inicial de deposición de hierro en la hemocromatosis HFE comienza con la acumulación de hierro en el hígado; posteriormente, el hierro se acumula en el páncreas, el corazón y otros órganos (Bomford, 2002; Powell, 2002). Las reservas de hierro en la médula ósea son normales o incluso están disminuidas a pesar de la grave deposición de hierro en el parénquima (Blitzer et al., 1978). Los homocigotos de la hemocromatosis hereditaria pueden no tener manifestaciones clínicas distintivas, especialmente a edades tempranas. Los pacientes acuden a la atención médica para evaluar las anomalías químicas de la función hepática o la hepatomegalia, para evaluar la diabetes o el hipogonadismo, para evaluar la artropatía que se produce a una edad relativamente temprana, o porque la evaluación de la fatiga inespecífica condujo a la medición de los niveles de hierro (normalmente mientras se evaluaba la anemia ferropénica) (Adams et al., 1991). Este tipo de presentación inespecífica es mucho más común que la clásica tétrada de signos clínicos de la hemocromatosis: enfermedad hepática, diabetes mellitus, pigmentación de la piel e insuficiencia gonadal. Aunque la combinación de disfunción pancreática y pigmentación de la piel se denomina «diabetes de bronce», el color de la piel suele ser un gris azulado tenue. La artropatía, que radiológicamente se asemeja a la pseudogota, puede ser una manifestación temprana de la enfermedad y suele estar presente en pacientes con la enfermedad avanzada (Askari et al., 1983).
Una vez que las pruebas genéticas identifican a un paciente como homocigoto para la mutación C282Y (es decir, C282Y/C282Y), la saturación elevada de transferrina establece el diagnóstico de hemocromatosis hereditaria expresada clínicamente. También es cierto para los heterocigotos compuestos de C282Y y H63D y para los homocigotos de H63D, aunque hay que tener en cuenta la posibilidad de que algún otro factor ambiental o de comportamiento (especialmente el consumo crónico de alcohol o la hepatitis C) esté contribuyendo a la sobrecarga de hierro, especialmente con las mutaciones de H63D (Bulaj et al., 1996; Tung et al., 2003). Homocigotos con mutación HFE o heterocigotos compuestos con evidencia bioquímica de sobrecarga de hierro. La biopsia hepática no es necesaria para el diagnóstico en los homocigotos con mutación HFE, pero está indicada para detectar la cirrosis en los pacientes de alto riesgo para este diagnóstico. Entre ellos se encuentran los pacientes con hepatomegalia, ferritina sérica superior a 1000 μg l-1 o una concentración elevada de transaminasas de aspartato en suero (Guyader et al., 1998).
El tratamiento de la hemocromatosis hereditaria es el mismo para todos los subtipos. El inicio inmediato de una terapia de eliminación de hierro está siempre indicado para los pacientes con hemocromatosis hereditaria y sobrecarga de hierro, incluso cuando la cirrosis o el daño orgánico ya están presentes, porque la progresión ulterior de la enfermedad puede ralentizarse o detenerse, y a veces se produce una corrección parcial de la disfunción orgánica (Powell et al., 2006). Los pacientes tienen una esperanza de vida normal si se elimina el exceso de carga de hierro antes de que se desarrolle diabetes mellitus o cirrosis (Niederau et al., 1985). Si hay cirrosis, el riesgo de carcinoma hepatocelular se multiplica por más de 200 (Powell, 2002). En la hemocromatosis hereditaria, el carcinoma hepatocelular se limita sobre todo a los pacientes con cirrosis hepática y es la causa última de muerte en el 20-30% de estos pacientes, incluso después de eliminar con éxito la carga de hierro. El tratamiento de elección para la hemocromatosis hereditaria es un programa agresivo de flebotomía o extracción de sangre, para reducir los niveles corporales de hierro a lo normal o casi normal y mantenerlos en ese rango (Adams y Barton, 2007). Normalmente se extraen 500 ml de sangre (que contienen 200-250 mg de hierro) en cada episodio, normalmente una o dos veces por semana. El éxito de la eliminación de hierro requiere un tratamiento prolongado, dado que la carga de hierro que hay que eliminar suele superar los 10 g. Puede ser necesario atenuar el programa de flebotomía si el paciente no puede tolerar un programa enérgico debido a la anemia o a otros problemas médicos o sociales.
A medida que se elimina el hierro, la concentración de ferritina sérica disminuye progresivamente, pero la saturación de transferrina sérica permanece elevada hasta que las reservas de hierro están casi agotadas. El objetivo es alcanzar una concentración de ferritina inferior a 50 μg l-1, aunque algunos expertos aconsejan un objetivo más bajo.
Después de la eliminación de hierro con éxito, se requiere una flebotomía de mantenimiento de por vida (normalmente tres o cuatro veces al año) para evitar la reacumulación de la carga de hierro y mantener una concentración de ferritina sérica inferior a 50 μg l-1. Los pacientes con hemocromatosis y cirrosis, o los pacientes con alto riesgo de cirrosis, deben ser vigilados para evitar el desarrollo de carcinoma hepatocelular (Adams y Barton, 2007).
Hemocromatosis juvenil (tipo 2). La hemocromatosis juvenil es un raro trastorno autosómico recesivo en el que se desarrolla una grave sobrecarga de hierro antes de los 30 años de edad. Se describen dos subtipos: el tipo 2A está causado por mutaciones en el HJV (Le et al., 2004) y el tipo 2B está causado por mutaciones en el propio gen de la hepcidina (Roetto et al., 2003). La tasa de deposición patológica de hierro es más rápida que en la hemocromatosis HFE, y los pacientes suelen tener una disfunción orgánica avanzada atribuible a la sobrecarga de hierro (cardiomiopatía, hipogonadismo, alteración de la tolerancia a la glucosa) en el momento de la presentación (Camaschella et al., 2002). La insuficiencia cardíaca es una característica particular de la hemocromatosis juvenil. La presentación precoz de la disfunción orgánica exige un enfoque agresivo de la eliminación del hierro y la detección familiar de los parientes de primer grado.
Hemocromatosis hereditaria asociada a TfR2 (tipo 3). La hemocromatosis hereditaria de tipo 3 es otro raro trastorno autosómico recesivo que también puede producir una importante deposición de hierro en las primeras etapas de la vida, pero generalmente no en el mismo grado que la hemocromatosis juvenil (Adams y Barton, 2007). Se produce por mutaciones en TfR2 (Roetto et al., 2002) y se asocia con niveles reducidos de hepcidina (Nemeth et al., 2005).
Aceruloplasminemia. En el trastorno autosómico recesivo de la aceruloplasminemia, la deficiencia de la actividad ferroxidasa de la proteína transportadora de cobre ceruloplasmina da lugar a la acumulación de hierro en el hígado, el páncreas y el cerebro, con cantidades menores de exceso de hierro en el bazo, el corazón, el riñón, la tiroides y la retina. Los niveles de hepcidina en la aceruloplasminemia están disminuidos (Kaneko et al., 2010). Los pacientes presentan una neurodegeneración progresiva de la retina y los ganglios basales y una diabetes mellitus en la edad media (Skidmore et al., 2007). Sin embargo, los niveles de cobre en los tejidos suelen ser normales (Miyajima, 2003).