Dos fármacos unen sus fuerzas contra el COVID-19

Dos fármacos, entre ellos uno desarrollado por un investigador del Boston Children’s Hospital, inhiben el virus SARS-CoV-2 que causa la COVID-19 en pruebas de células humanas. Ambos fármacos, vacuolin-1 y apilimod, desarrollados originalmente hace años, se dirigen a una gran enzima denominada PIKfyve quinasa. Antes de este estudio, se sabía poco sobre el papel de esta enzima en la infección por COVID-19. Los detalles del descubrimiento se publican en un artículo en PNAS.

«Nuestros hallazgos demuestran que dirigirse a esta quinasa mediante un antiviral de molécula pequeña contra el SARS-CoV-2 puede ser una estrategia eficaz para disminuir la progresión o la gravedad del COVID-19,», dice el autor Tomas Kirchhausen, PhD, del Programa de Medicina Celular y Molecular del Boston Children’s, que descubrió la vacuolina-1. El apilimod no fue desarrollado por Kirchhausen, sino por una empresa llamada LAM Therapeutics.

Estudios anteriores demostraron su eficacia contra el ébola

Cuando Kirchhausen descubrió la vacuolina-1 hace 16 años, publicó un artículo en el que describía su actividad en diversos tipos de células. Varios años después, Kirchhausen inició una larga colaboración con colegas de la Facultad de Medicina de Harvard en un Centro de Excelencia en Investigación Traslacional (CETR) centrado en pequeñas moléculas contra virus emergentes. Demostraron que la vacuolina-1 y el apilimod, que tienen una química similar, eran inhibidores eficaces contra el virus del Ébola. No publicaron sus resultados en ese momento.

Ambos fármacos previenen la infección del SARS-CoV-2 en las células

Cuando el COVID-19 empezó a golpear con fuerza en Estados Unidos a principios de marzo, el laboratorio de Kirchhausen en el Boston Children’s cerró como la mayoría de los demás del país. Antes de apagar las luces definitivamente, recordó la eficacia de la vacuolina-1 contra el ébola y que la cinética de entrada en las células del virus del ébola y de los coronavirus como el SARS-CoV-2 era similar.

Kirchhausen se puso en contacto con Sean Whelan, PhD, que formaba parte del equipo de CETR en HMS pero que desde entonces se había trasladado a la Universidad de Washington. Juntos, el dúo realizó estudios de biología celular con el virus del SARS-CoV-2 en el laboratorio de Whelan en la Universidad de Washington.

«En una semana, supimos que el apilimod funcionaba extremadamente bien en la prevención de la infección del SARS-CoV-2 en células humanas en el laboratorio», dice Kirchhausen, que publicó por primera vez este descubrimiento en el sitio web de preimpresión BioRxiv en abril de 2020.

Ese artículo también incluía una revisión de la eficacia del apilimod contra el ébola y el SARS-CoV-2. «Descubrimos que, al igual que el apilimod, la Vacuolina-1 es un inhibidor muy potente de la infección viral en el laboratorio», añade Kirchhausen.

En una inesperada coincidencia, un grupo no relacionado publicó un artículo relacionado. En un cribado de 12.000 moléculas pequeñas en fase clínica o aprobadas por la FDA, los investigadores descubrieron que el apilimod era uno de los mejores fármacos que inhibían la replicación del virus del SARS-CoV-2. Ese trabajo se ha publicado desde entonces en Nature.

La vacuolin-1 y el apilimod unen sus fuerzas contra el COVID-19

Mientras tanto, el desarrollo paralelo del apilimod acabó en manos de AI Therapeutics después de que no mostrara ningún beneficio en los ensayos clínicos de fase I y II para el tratamiento de afecciones autoinmunes, su propósito original. Aunque esos ensayos no tuvieron éxito, las pruebas clínicas de apilimod en 700 voluntarios sanos y pacientes demostraron que no producía efectos secundarios significativos incluso cuando se administraba a los pacientes durante más de un año a dosis elevadas.

Después de que el artículo de Kirchhausen apareciera en BioRxiv en abril, AI Therapeutics y Kirchhausen combinaron sus esfuerzos contra el COVID-19. Utilizando algunos de los datos del artículo de Kirchhausen, así como la información procedente de las pruebas de detección de fármacos realizadas por otros, AI Therapeutics recibió la aprobación de la FDA para estudiar el apilimod contra la COVID-19 con el fin de comprobar si reduce la gravedad de la enfermedad.

Apilimod ahora en el ensayo de la COVID-19

A finales de julio, AI Therapeutics anunció un nuevo estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con apilimod (conocido como LAM-002 en el estudio). El estudio pondrá a prueba la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia del apilimod para reducir la cantidad de virus en unos 142 pacientes con la enfermedad COVID-19 de inicio temprano confirmado.

Mirando hacia el futuro, Kirchhausen espera identificar otros fármacos que se administren además de un inhibidor de la quinasa PIKfyve. «Tal vez un antiinflamatorio, u otros fármacos que se dirijan a las proteasas que activan el virus para su entrada en las células, además de algo que reduzca la carga viral, como nuestro fármaco», afirma.

Sean Whelan, de la Universidad de Washington, es coautor del artículo. Yuan-Lin Kang y Yi-ying Chou, del Boston Children’s, son coautores. También figuran Paul W. Rothlauf, Zhuoming Liu, James Brett Case, Rita Chen y Michael Diamond de la Universidad de Washington; y Timothy K. Soh y David Cureton de la Facultad de Medicina de Harvard.

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