Duplicación de la función de la proteína priónica en la enfermedad de Alzheimer

El mal plegamiento de la proteína priónica (PrP) es ampliamente reconocido como el evento causal en las enfermedades priónicas transmisibles (PrDs); sin embargo, también se ha propuesto que la PrP juega un papel en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (AD). Las funciones propuestas de la PrP en la EA incluyen la estimulación del depósito de amiloide y la transducción de señales tóxicas a través de la unión al péptido β-amiloide (Aβ) asociado a la EA. Además, las comorbilidades de la PrD incluyen cambios neuropatológicos similares a los de la EA, lo que sugiere que la PrD podría promover la formación de patologías similares a las de la EA.

Para investigar las copatologías de la PrD y la EA, Qin et al. crearon un modelo de «enfermedad dual». Los autores cruzaron dos líneas de ratones: una que representa la EA genética y otra que desarrolla la PrD genética, causada por mutaciones dentro de los genes APP/PS1 y prnp, respectivamente. Aunque no encontraron una diferencia en la propensión de la PrP mutante a promover la deposición de placas de Aβ en comparación con los animales de tipo salvaje, sí identificaron una función de la PrP de la que no se había informado previamente. Las placas de Aβ producidas en los ratones con PrP mutante, y en los ratones que carecen de PrP, mostraban una mayor proporción de tinción intracelular que extracelular. Investigaciones posteriores descubrieron que la PrP de tipo salvaje podía unirse a la Aβ intraneuronal y llevarla a los exosomas para su secreción. Se propuso que la inclusión de la PrP dentro de las placas de Aβ era un subproducto de esta función de transporte. Los autores sugieren que la función de portador recientemente identificada no es mutuamente excluyente de las funciones previamente identificadas, ya que cada una depende de la capacidad de la PrP para unirse a Aβ.

Con la carga de placas todavía evidente en los modelos de ratón de EA con PrP knock-out, la idoneidad de la PrP como objetivo terapéutico para la EA queda por determinar. Sin embargo, otros estudios han demostrado que aunque el knock-down de la PrP en una fase tardía de la enfermedad tiene poco impacto en la patología de la placa, sí recupera la función conductual y sináptica. El cambio de la localización intra/extracelular del depósito de Aβ mediante la alteración de su tráfico puede ser una explicación de los beneficios observados de la pérdida de PrP. Dirigirse a las vías por las que Aβ se excreta de las células y a los socios de unión implicados puede presentar una estrategia interesante para la investigación terapéutica.