Efecto AnrepAngiotensina

INTRODUCCIÓN

La vía renina-angiotensina-aldosterona es un sistema hormonal que regula la presión arterial y el equilibrio de fluidos, mientras que el efecto Anrep es un aumento de la contractilidad cardíaca en respuesta a una mayor poscarga, como se aprecia en la Hipertensión.

PISTA DEL RAAS

Tras la disminución de la presión arterial, la estimulación simpática o la disminución del NaCl en el túbulo distal (mácula densa), las células granulares renales de la pared de la arteriola aferente liberan renina, una enzima que convierte el angiotensinógeno circulante segregado por el hígado en angiotensina I; la enzima convertidora de angiotensina (ECA), producida por el endotelio y, por tanto, localizada principalmente en los pulmones, realiza entonces la conversión de la angiotensina I en angiotensina II. Esta lleva a cabo muchos efectos mediante la activación de la vía IP3-PKC: constricción de los vasos sanguíneos, aumento de la actividad del transportador de Na/H en el túbulo proximal, ligero aumento de la liberación de ADH y secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La aldosterona promueve la ingesta de Na y la excreción de K en el colon y el riñón, a través de la producción de canales ENAC y ROMK y la migración hacia la membrana celular en el lado luminal, y la bomba Na/K hacia el lado basal. Dado que esta hormona esteroidea aumenta la secreción de K, su liberación desde la corteza suprarrenal también es estimulada por la hiperkalemia. El sodio arrastra fluidos hacia los vasos sanguíneos, restaurando los valores normales de presión.

Muchos trastornos implican una desregulación del SRAA:

-Hiperaldosteronismo primario, se caracteriza por la sobreproducción de la hormona mineralocorticoidealdosterona por parte de las glándulas suprarrenales
-Hiperaldosteronismo secundario se refiere a una anomalía que da lugar indirectamente a una patología a través de una vía fisiológica predecible. Una causa es un tumor de células yuxtaglomerulares. Otra es la estenosis de la arteria renal, en la que la reducción del suministro de sangre a través del aparato yuxtaglomerular estimula la producción de renina. Otras causas pueden provenir de los túbulos: La hiporreabsorción de sodio (como se observa en los síndromes de Bartter y Gitelman) provocará hipovolemia o hipotensión, lo que activará el sistema RAAS.
El pseudohiperaldosteronismo es una condición médica que imita el hiperaldosteronismo. Al igual que el hiperaldosteronismo, produce hipertensión asociada a una baja actividad de la renina plasmática, y alcalosis metabólica asociada a la hipopotasemia. A diferencia del hiperaldosteronismo, implica niveles de aldosterona normales o bajos. Las causas dietéticas incluyen la ingesta crónica excesiva de regaliz, que es rico en ácido glicirrícico que inhibe la 11-β-Hidroxisteroide deshidrogenasa; las causas genéticas incluyen el síndrome de Liddle.

El hipoaldosteronismo se refiere a la disminución de los niveles de la hormona aldosterona. Puede deberse a una deficiencia primaria, como en la enfermedad de Addison, o a una secundaria, como en la nefropatía diabética.
-El pseudohipoaldosteronismo es una condición que imita el hipoaldosteronismo. Sin embargo, la afección se debe a un fallo en la respuesta a la aldosterona, y los niveles de esta hormona están realmente elevados, debido a la falta de inhibición por retroalimentación. El pseudohipoaldosteronismo tipe 1 es una enfermedad caracterizada por problemas para regular la cantidad de sodio en el organismo. Se desencadena por mutaciones en las subunidades de ENAC, y provoca hipercalemia y acidosis metabólica. Por otro lado, el Pseudohipoaldosteronismo tipe 2 (Síndrome de Gordon) tiene que ver con mutaciones de dos genes relacionados (WNK1 e WNK4) que causan una desregulación de ROMK y NCC; esto finalmente conduce a una hipertensión, hipercalemia y acidosis metabólica.

EFECTO ANREP

Se ha demostrado que la angiotensina II y tal vez la aldosterona están implicadas en el aumento de la contractilidad miocárdica tras una mayor precarga o después de la carga.

El efecto Anrep: 100 años después, 2013

El corazón está bajo una continua influencia nerviosa, hormonal y electrofisiológica. A pesar de ello, el músculo cardíaco dispone de mecanismos intrínsecos para adaptar el gasto cardíaco a los cambios en las condiciones hemodinámicas. Un aumento del volumen diastólico final del ventrículo izquierdo (VDE), causado por el aumento de la resistencia aórtica a la eyección o del retorno venoso, conduce inmediatamente a una contracción más potente. Este es el conocido mecanismo de Frank-Starling que permite al corazón aumentar su gasto tras un aumento de la precarga o mantenerlo a pesar de una mayor poscarga.

Un papel para el intercambiador de Na+/H+ sarcolemal en la respuesta de fuerza lenta al estiramiento miocárdico, 1999

El efecto Anrep: un mecanismo miocárdico intrínseco, 1988

Sin embargo, después de este aumento inicial de la contractilidad, y a lo largo de los 10 a 15 minutos siguientes a un estiramiento repentino, el rendimiento miocárdico sigue aumentando. En 1912, Gleb Von Anrep demostró que, tras pinzar la aorta ascendente en un perro, su volumen diastólico final aumentaba inicialmente, manteniendo la eyección sistólica según la ley de Frank-Starling, y luego disminuía, aunque el gasto cardíaco no se veía afectado por esta caída. Anrep conjeturó que esto se debía a un efecto inotrópico positivo. En 1960, Sarnoff acuñó el término «autorregulación homeométrica» para definir, en corazones aislados, la disminución progresiva de la presión telediastólica (PDE) del ventrículo izquierdo que se produce tras su incremento inicial inducido por un aumento de la poscarga. Otras investigaciones han arrojado nueva luz sobre las vías moleculares implicadas en este mecanismo. Una mayor poscarga desencadena la liberación de angiotensina II de los cardiomiocitos a través de receptores de estiramiento como las integrinas. La angiotensina II se une al receptor AT I, luego se libera endotelina-1 y se une a su propio receptor, ETa.

Pubmed, ‘The Anrep effect and myocardial hypertrophy’, 2005

Mecanismos subyacentes al aumento de la fuerza y del transitorio de Ca++ que siguen al estiramiento del músculo cardíaco,1999

Esta estimulación autocrina parece aumentar la producción de hormonas mineralcorticoides por parte de los miocitos (aunque este punto está actualmente en discusión, ya que las células miocárdicas tienen un conjunto muy pobre de enzimas productoras de esteroides), que actúa a través del receptor mineralcorticoide; se ha propuesto que la transactivación del EGFR también está implicada.

El efecto Anrep requiere la transactivación del receptor del factor de crecimiento epidérmico,2010

Esta vía potencia la actividad de la NADPH oxidasa y la producción de aniones supeóxido, lo que conduce a la apertura de los canales K mitocondriales, la consiguiente despolarización y una mayor producción de ROS. A continuación, las quinasas sensibles al redox ERK1/2 y p90 fosforilan el NHE1, lo que aumenta la cantidad de Na en las células y, por tanto, la actividad del NCX, aportando más Ca a los cardiomiocitos. Por tanto, esta vía explica el efecto inotrópico positivo tras una mayor poscarga, aunque se han sugerido otros mecanismos.

El efecto Anrep reconsiderado,1972

CONCLUSIONES

Existen suficientes evidencias que sugieren que el efecto Anrep tiene lugar tras una serie de acontecimientos, con la liberación de Ang II que enciende esta cascada molecular, y que termina con un aumento del transitorio de Ca mediante la activación de la NCX. Curiosamente, 50 años después de que Anrep comunicara su fenómeno, Sarnoff acuñó la palabra «autorregulación», término que transpiraba que el mecanismo residía en el propio miocardio. Un siglo después, esto es bastante evidente a la luz de los nuevos mecanismos cardíacos autocrinos/paracrinos descritos aquí.

Alberto Pacielli, Nicola Marchese