Efecto de la aplicación de apatinib en pacientes con fracaso del tratamiento estándar para tumores malignos avanzados

Los tumores malignos avanzados son difíciles de curar. Para la mayoría de los tipos de cáncer, la quimioterapia sigue siendo una de las primeras opciones de tratamiento. Sin embargo, algunos pacientes no pueden adherirse a un ciclo de quimioterapia eficaz, y la eficacia del tratamiento y la calidad de vida se ven afectadas debido a los efectos secundarios de la quimioterapia. A la hora de elegir el tratamiento, hay que tener en cuenta tanto la eficacia como el impacto del tratamiento en la calidad de vida de los pacientes para prolongar el tiempo de supervivencia de los pacientes con cáncer avanzado y mejorar su calidad de vida. Con el desarrollo de la medicina de precisión y la investigación en profundidad sobre el cáncer, se espera que la terapia dirigida se convierta en un nuevo punto de avance en el tratamiento de los tumores malignos. Actualmente existen algunos fármacos dirigidos aplicados al tratamiento clínico, y combinados con otros métodos de tratamiento, que proporcionarán un nuevo concepto terapéutico para el tratamiento estándar de muchos tumores malignos.

Actualmente, las terapias dirigidas han recibido una amplia atención, y los fármacos dirigidos antiangiogénicos se han convertido en uno de los puntos calientes de la investigación. El apatinib es una pequeña molécula inhibidora de la tirosina quinasa que inhibe el VEGFR-2 y se une a ligandos como el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular VEGFR-2 para inhibir la angiogénesis tumoral. En comparación con los fármacos dirigidos al VEGFR-1, el apatinib, dirigido al VEGFR-2, tiene una capacidad antiangiogénica superior. El apatinib es uno de los fármacos antiangiogénicos más prometedores. Actualmente, el apatinib se ha estudiado experimentalmente en diferentes tipos de cáncer. Los resultados han confirmado que el apatinib es un método eficaz para el tratamiento de tumores malignos. El apatinib combinado con quimioterapia o terapia dirigida puede mejorar aún más la eficacia clínica. Además, los experimentos relacionados muestran que el apatinib es superior a otros fármacos antiangiogénicos y tiene una buena seguridad. Por lo tanto, apatinib es razonable y eficaz para el tratamiento de diferentes cánceres avanzados.

En una reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica en 2014, algunos estudiosos informaron de un ensayo clínico de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de apatinib como régimen de tercera línea para el cáncer gástrico avanzado y los tumores de la unión gastroesofágica. Como resultado, las medianas de los tiempos de supervivencia global (4,7 y 6,5 meses) y de la SLP (1,8 y 2,6 meses) de los pacientes con cáncer gástrico avanzado y tumores de la unión gastroesofágica, respectivamente, fueron significativamente más largas en el grupo de apatinib que en el de placebo. El apatinib también mostró una buena eficacia en los ensayos clínicos de fase II sobre el cáncer de mama triple negativo metastásico, con una ORR y una DCR del 16,7 y el 66,7%, respectivamente. Además, el apatinib se utiliza también en otros tumores, como el cáncer de pulmón no microcítico avanzado y el cáncer de hígado avanzado. Los estudios clínicos de fase II de estos tumores sugieren que apatinib puede prolongar significativamente la SLP en los pacientes y que éstos mostraron diferentes ORR y DCR. En este estudio, los pacientes tuvieron una ORR del 16,1%, una DCR del 64,5% y una mediana de la SLP de 2,66 meses, similares a los resultados del estudio anterior. Los pacientes con múltiples tumores malignos avanzados y fracaso del tratamiento tras el régimen estándar que fueron tratados con apatinib siguieron mostrando mejores resultados. Además, en el caso de los pacientes con puntuaciones ECOG de 1 a 2 y < 3 localizaciones metastásicas, estas tasas fueron superiores a las de los pacientes con puntuaciones ECOG de ≥3 y ≥ 3 metástasis (ambos P < 0,05), lo que indica que el estado físico de estos pacientes mejoró. Cuanto menor era el grado de progresión del tumor, mejor era el efecto terapéutico de apatinib.

Los estudios han demostrado que apatinib puede inhibir el bombeo de eflujo mediado por la glicoproteína P (gen transportador del cassette de unión al ATP miembro 1 de la subfamilia B, ABCB1), la proteína 1 asociada a la resistencia a los fármacos (MRP1), gen transportador miembro 1 de la subfamilia C de casetes de unión de ATP (ABCC1), proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y miembro 2 de la subfamilia G de casetes de unión de ATP (ABCG2) para revertir la resistencia a múltiples fármacos en células de tumores sólidos. Además, apatinib también puede regular a la baja la fosforilación de la quinasa regulada por la señal extracelular 1/2 y la fosforilación de la proteína quinasa B, inducir la apoptosis e inhibir la proliferación de las células de leucemia HL-60 multirresistentes a los fármacos, y aumentar el efecto de destrucción del tratamiento de doxorrubicina emparejado en las células de leucemia con alta expresión de ABCB-1. En este estudio, la ORR, la DCR y la PFS de los pacientes tratados con regímenes de segunda y tercera línea fueron ligeramente superiores a los tratados con el régimen de primera línea, lo que sugiere que los pacientes con resistencia a los fármacos de la quimioterapia de segunda y tercera línea aún pueden obtener un buen efecto de tratamiento con apatinib. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en el tiempo de RCD o SLP entre los pacientes tratados con diferentes regímenes (P > 0,05), lo que puede estar relacionado con el pequeño tamaño de la muestra. Cabe señalar que los fármacos antiangiogénicos también tienen el problema de la resistencia a los fármacos, que puede hacerlos ineficaces después de un período de tratamiento. En el caso de la recidiva tumoral, este efecto puede deberse a las vías de señalización del VEGFR independientes del tumor, que son compensadas por otras vías de señalización. También hay muchos ensayos clínicos que han intentado combinar apatinib con quimioterapia para controlar la resistencia al fármaco.

Entre los distintos tipos de tumores, el cáncer neuroendocrino tiene un grado de malignidad relativamente alto y es propenso a la recidiva y la metástasis. Actualmente, el tratamiento principal es la cirugía. Los pacientes avanzados son relativamente resistentes a la quimioterapia, por lo que se consideran el octreotide y el everolimus. El sunitinib y otros se administran como fármacos de primera línea. De los 3 pacientes con carcinoma neuroendocrino de este estudio, 1 paciente progresó con el régimen de tercera línea y logró una remisión parcial tras el tratamiento con apatinib. La SLP fue de 11,5 meses. Los otros 2 pacientes mantuvieron la enfermedad estable con un tiempo de SLP de > 9 meses. Estas 3 pacientes seguían tomando el fármaco; 1 paciente con cáncer de endometrio se alivió parcialmente, y el tiempo de la SLP fue de 4,6 meses; 1 paciente con cáncer de cuello uterino también logró una enfermedad estable y mantuvo la SLP durante 6,2 meses; esta paciente está actualmente en tratamiento de mantenimiento. Este resultado sugiere que apatinib puede lograr mejores resultados en los tumores mencionados que en otros tipos de tumores. En la actualidad, no existe ninguna terapia dirigida eficaz para el cáncer de mama triple negativo, y la quimioterapia sigue siendo el tratamiento principal. En este estudio se incluyeron 10 pacientes con cáncer de mama avanzado, 7 de las cuales tenían cáncer de mama triple negativo avanzado. Tras la aplicación de apatinib, 1 paciente se alivió parcialmente, 3 pacientes lograron una enfermedad estable, y la mediana de la SLP fue de 1,1 meses. Así pues, apatinib puede ser un tratamiento eficaz para las pacientes con cáncer de mama triple negativo que tienen opciones de tratamiento limitadas y un mal pronóstico. Debido a la amplia cobertura de los tipos de enfermedad en este estudio, el tamaño de la muestra de cada tipo de enfermedad fue pequeño, y el valor de los resultados del análisis es limitado. En estudios posteriores, el tamaño de la muestra podría ser considerado para una mayor expansión, o un solo tipo de enfermedad podría ser estudiado más a fondo.

En este estudio, los eventos adversos más comunes fueron la hipertensión, la neutropenia y el síndrome mano-pie, similares a los reportados en otra literatura . Sin embargo, la mayoría de los pacientes pueden seguir tomando el fármaco tras su reducción o retirada, y la tolerancia es buena. Entre nuestros pacientes, 1 paciente, que fue tratado con capecitabina mientras tomaba apatinib, murió de hemorragia cerebral debido a una trombocitopenia en estadio IV. No hay una base definitiva para demostrar que apatinib combinado con quimioterapia sea superior al tratamiento con un solo agente, y se necesita un ensayo clínico riguroso para explorar la eficacia y la seguridad de este régimen y encontrar un grupo adecuado para la quimioterapia.