Eficacia comparativa de los placebos en ensayos de antidepresivos a corto plazo para la depresión mayor: un meta-análisis secundario de ensayos controlados con placebo
En este meta-análisis exploratorio secundario del conjunto de datos de Cipriani se comprobó si los placebos de los antidepresivos más recientes eran más eficaces que los placebos de los fármacos más antiguos amitriptilina y trazodona. Estos dos fármacos, junto con la clomipramina, han demostrado ser menos tolerados que los antidepresivos de nueva generación. Por lo tanto, sobre la base del desenmascaramiento de los investigadores documentado en varios estudios, se planteó la hipótesis de que los evaluadores de resultados en los ensayos de estos fármacos más antiguos fueron desenmascarados con mayor frecuencia debido a los efectos secundarios marcados y observables de los fármacos. En consecuencia, asumimos que los evaluadores de resultados no cegados, consciente o inconscientemente, subestimarían la respuesta a los placebos para estos fármacos más antiguos. De acuerdo con nuestro razonamiento, descubrimos que los placebos de amitriptilina y trazodona fueron calificados como menos eficaces que los placebos de los antidepresivos más nuevos y mejor tolerados, como los ISRS (citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina), IRSN (duloxetina, desvenlafaxina, venlafaxina) y, en particular, el antidepresivo atípico noradrenérgico y serotoninérgico específico (NaSSA) mirtazapina. Dado que la metodología de los ensayos, las características de la muestra y la tasa de ensayos positivos han cambiado considerablemente con el tiempo, también se controlaron covariables importantes como el centro del estudio, el esquema de dosificación, la duración del estudio, el tamaño de la muestra, el año del estudio, el estado de publicación y el patrocinio. Aunque la inferioridad de la amitriptilina-placebo no siguió siendo significativa (CrIs del 95% incluyendo cero, a pesar de que seguía indicando una menor respuesta) excepto en relación con la mirtazapina-placebo, las diferencias para la trazodona-placebo en comparación con los placebos de nueva generación siguieron siendo significativas (CrIs del 95% excluyendo cero).
Nuestros hallazgos son compatibles con la hipótesis de que, debido a la falta de cegamiento, los evaluadores de resultados pueden haber sobrestimado la diferencia media entre el fármaco y el placebo para los fármacos antidepresivos más antiguos, amitriptilina y trazodona. Otros estudios también apoyan la opinión de que el desenmascaramiento puede conducir a calificaciones de respuesta exageradas para los antidepresivos en relación con el placebo. Por ejemplo, Khan y sus colegas descubrieron que la respuesta media a los tratamientos contra la depresión era mayor cuando los evaluadores de resultados no estaban cegados. El meta-análisis de Moncrieff y colegas encontró que la respuesta a los ATC era pobre cuando se comparaba con los placebos activos (d = 0,17). Del mismo modo, un metanálisis realizado por Greenberg y sus colegas descubrió que la respuesta a los ATC calificada por el médico era pequeña (d = 0,25) en los ensayos de tres brazos «ciegos» que contenían un control activo además de un control con placebo. Además, en estos ensayos de tres brazos la respuesta a los ATC fue cercana a cero (d = 0,06) cuando se evaluó con los autoinformes de los pacientes, lo que sugiere que los evaluadores de resultados ven diferencias entre el fármaco y el placebo que los pacientes así calificados personalmente no perciben.
Los presentes hallazgos son importantes para la interpretación de la respuesta comparativa a los diferentes antidepresivos tal y como la proporcionan Cipriani y sus colegas. En su suplemento, Cipriani y colegas informaron de que el ajuste por la probabilidad de recibir placebo aumentaba la respuesta a la amitriptilina de una OR = 2,13 a una sorprendente OR = 3,16 (aumento del 48%). Del mismo modo, en el caso de la trazodona, el resultado fue un aumento de OR = 1,51 a OR = 1,97 (aumento del 30%). Estos resultados ilustran claramente que la respuesta media al tratamiento tanto para la amitriptilina como para la trazodona aumenta sustancialmente cuando se comparan con el placebo en un ensayo de dos brazos, presumiblemente porque la inclusión de un brazo de placebo hace que sea mucho más fácil para los evaluadores de resultados detectar qué participantes recibieron el fármaco en investigación que en un ensayo controlado activo.
Consistente con nuestra hipótesis de que la falta de cegamiento de los evaluadores de resultados en los ensayos de fármacos más antiguos sesga la diferencia media entre el fármaco y el placebo, un meta-análisis de la respuesta al placebo ha mostrado que la respuesta media al placebo en 2005 fue más de dos veces mayor que la respuesta al placebo en 1980 cuando fue evaluada por los evaluadores de resultados. Sin embargo, no se encontraron cambios a lo largo del tiempo en las autovaloraciones de los pacientes, lo que refuerza de nuevo nuestros hallazgos detallados anteriormente de que los evaluadores de resultados valoran las diferencias entre el fármaco y el placebo de forma diferente a lo que los pacientes perciben personalmente. También es importante subrayar que, aunque la respuesta al placebo ha aumentado considerablemente durante la década de 1980, desde aproximadamente 1991 la respuesta media al placebo se ha mantenido en gran medida constante, en torno al 35-40%, si se tienen en cuenta los cambios en las características del diseño de los ensayos.
No vemos ninguna razón para suponer que no hay desenmascaramiento en los ensayos de antidepresivos ISRS, IRSN o ANSAT, aunque el sesgo es presumiblemente menos pronunciado, ya que los fármacos más nuevos son mejor tolerados que los ATC. Por ejemplo, la mirtazapina, que tiene un modo de acción dual único como antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico, tiene efectos sedantes debido a su afinidad con los receptores de histamina a bajas concentraciones plasmáticas. Sin embargo, este efecto antihistamínico se ve contrarrestado a dosis más altas por el aumento de la transmisión noradrenérgica, lo que reduce su efecto sedante . Se considera además que la mirtazapina tiene un menor riesgo de efectos adversos anticolinérgicos o relacionados con la serotonina, a menudo asociados con otros antidepresivos (como disfunción sexual, náuseas, etc.), incluso menor que los ISRS, y puede realmente mejorar ciertos efectos secundarios cuando se toma junto con otros antidepresivos .
Sin embargo, los antidepresivos de nueva generación también causan efectos secundarios , por lo que las tasas de abandono debidas a acontecimientos adversos son más altas para los antidepresivos de nueva generación que para el placebo (pero, por supuesto, siguen siendo inferiores a las tasas de abandono de los antidepresivos más antiguos) . Por lo tanto, los clínicos experimentados pueden seguir siendo capaces de adivinar correctamente si un participante recibe placebo o tratamiento activo. De acuerdo con esto, en el reanálisis del Hypericum Depression Trial, Chen et al. mostraron que los clínicos eran mejores para adivinar correctamente el placebo que la sertralina o el hipérico. Además, los efectos secundarios fueron más pronunciados entre los participantes para los que los clínicos adivinaron el tratamiento activo (lo que indica un desenmascaramiento debido a los efectos secundarios), y las mejoras en el tratamiento activo en relación con el placebo fueron mayores cuando los clínicos adivinaron el tratamiento activo. Por lo tanto, sugerimos que el sesgo de desenmascaramiento también es un problema en los ensayos de los antidepresivos más nuevos, aunque probablemente sea menos pronunciado que en los ensayos de los antidepresivos más antiguos y peor tolerados.
Por último, es importante señalar que nuestro análisis no puede descartar completamente explicaciones alternativas. Por ejemplo, en lugar del desenmascaramiento, otra razón podría ser la transformación de los protocolos de los ensayos a lo largo del tiempo. Por nombrar sólo un ejemplo, los criterios de inclusión y exclusión de los ensayos de antidepresivos se han vuelto más restrictivos con el tiempo, lo que significa que los participantes del ensayo son cada vez menos representativos. Aunque el control del año del estudio ciertamente reduce este efecto de confusión en parte, no puede eliminarlo por completo. Para confirmar nuestra hipótesis, se requiere un estudio prospectivo prerregistrado. Dado que los efectos secundarios que son observables para un evaluador de resultados incluso cuando no son reportados por el paciente (por ejemplo, sequedad de boca, temblor, somnolencia) son presumiblemente los que causan el desenmascaramiento, valdría la pena examinar si estos efectos secundarios específicos (en relación con los efectos secundarios menos detectables, como la disfunción sexual y la falta de apetito) conducen a la identificación correcta del tratamiento recibido y si se correlacionan negativamente con las calificaciones de depresión en el brazo de placebo.
La principal implicación de nuestro estudio es que el desenmascaramiento debería evaluarse e informarse sistemáticamente en los ensayos de antidepresivos. Esto permitiría controlar estadísticamente los efectos del desenmascaramiento y también sería posible llevar a cabo un estudio confirmatorio como el detallado anteriormente. Si nuestra hipótesis se mantiene, implicaría que los placebos inertes son un mal control y, por tanto, debería reconsiderarse el uso de placebos activos. Otra implicación sería que las clasificaciones de eficacia basadas en el NMA deben interpretarse con precaución.
Limitaciones
Una limitación del presente análisis es que no se basó en un protocolo escrito, sino que se limitó a seguir los hallazgos de Naudet y sus colegas.
Otra limitación inherente al presente conjunto de datos es que los placebos sólo pueden interpretarse basándose en sus comparaciones con los correspondientes antidepresivos a los que están unidos en la red. En este caso, nos centramos en los placebos de comparación simple, ya que los placebos de doble comparación son difíciles de interpretar y, por tanto, sólo se presentan en el suplemento. Por lo tanto, debe tenerse en cuenta que el 24% de los ensayos que también incluían dobles comparaciones no se incluyeron en la presente interpretación.
Otra limitación se refiere a las pruebas resumidas en este NMA especial de placebos, en el sentido de que todas las comparaciones entre placebos se basan únicamente en pruebas indirectas, y no en una mezcla de comparaciones directas e indirectas como en el caso de la mayoría de los antidepresivos; aunque, en las comparaciones de tratamientos mixtos, una parte principal de las pruebas también suele basarse en pruebas indirectas . Por lo tanto, la hipótesis de consistencia, que supone que los efectos entre las comparaciones directas e indirectas son los mismos, no puede verificarse. Aunque, es imposible en este contexto de placebo verificar esta hipótesis, no se puede estar seguro de la validez de las comparaciones considerando que las comparaciones indirectas pueden no ser robustas y propensas a la vibración de los efectos.
Una limitación metodológica es el problema de la multiplicidad en el presente NMA. Los modelos estándar de NMA no suelen tener en cuenta las comparaciones múltiples en la estimación de los efectos relativos de los tratamientos, lo que podría llevar a afirmaciones exageradas y demasiado confiadas respecto a los efectos relativos de los tratamientos. Por lo tanto, el presente análisis aplicó la aproximación bayesiana para reducir ese problema descrito por Efthimiou y White , donde los efectos del tratamiento se modelan intercambiables y, por lo tanto, las estimaciones se alejan de los valores grandes.
Una limitación más general es que la dependencia de la hipótesis de similitud que asume que todos los ensayos son lo suficientemente similares para ser agrupados. Cipriani et al. consideraron que esta hipótesis era válida, pero aún así algunas características no medidas podrían haber influido en nuestros hallazgos, como las diferencias entre los pacientes internos y externos o cualquier otro sustituto de la gravedad de la depresión al inicio del estudio.