El efecto de la amiodarona en la anticoagulación con warfarina: un estudio de cohorte a nivel nacional basado en un registro que incluye a la población sueca
Discusión
En el presente estudio, en el que participaron 754 pacientes, se observó que el inicio de la amiodarona aumentó transitoriamente el INR medio de 2.6 a 3,1. La proporción de pacientes con un INR supraterapéutico superior a 3 se multiplicó por 3, pasando del 12% al 37%. La proporción con un INR > 4 aumentó aún más (6 veces), del 0,9% al 5,5%. La disminución media posterior de la dosis de warfarina fue del 25%.
Hay varios estudios bien realizados que utilizan factores genéticos y clínicos, como la comedicación, para predecir una dosis inicial adecuada de warfarina 10-12. Sin embargo, los datos longitudinales sobre el efecto de la introducción de la amiodarona en pacientes con un régimen estable de warfarina son escasos. Sanoski et al. investigaron el inicio de diferentes dosis de mantenimiento de amiodarona en 43 pacientes en régimen de warfarina. Sin embargo, debido al diseño prospectivo y a los esfuerzos explícitos por mantener el INR estable dentro del marco del estudio, en contraste con nuestro enfoque retrospectivo y naturalista, no se observó ningún efecto con respecto a los cambios en el INR durante el seguimiento 14. Lu et al. investigaron retrospectivamente a 70 pacientes en tratamiento simultáneo con warfarina y amiodarona. El estudio mostró un riesgo relativo para los individuos en tratamiento combinado de 1,36 de alcanzar un INR supraterapéutico de > 5 en comparación con los individuos que sólo recibían warfarina. Aunque el estudio mostró que el riesgo era más pronunciado durante las primeras 12 semanas de tratamiento con amiodarona, no fue posible estratificar el riesgo dentro de este periodo de tiempo 13.
La presente investigación de la población sueca confirma un riesgo elevado de valores de INR supraterapéuticos durante las primeras 12 semanas y, lo que es más importante, indica que este riesgo alcanza su punto máximo 3 semanas después del inicio de la amiodarona (Fig. 3). Esto ilustra la importancia de vigilar estrechamente el INR después de iniciar la amiodarona en pacientes con warfarina. Con la intención de describir el seguimiento de la anticoagulación, investigamos la proporción de pacientes que se sometieron a un control del INR durante las primeras semanas tras el inicio de la amiodarona. A un tercio de los pacientes no se les midió el INR en la semana siguiente al inicio de la amiodarona, y a uno de cada 10 pacientes aún no se le había controlado el INR después de 2 semanas de tratamiento con el fármaco potencialmente interactivo. Aunque indican un grado justo de control, estos resultados sugieren que el conocimiento de la interacción por parte de algunos prescriptores puede ser limitado, exponiendo a los pacientes a un riesgo innecesario de hemorragias adversas.
En el presente estudio, la reducción media de la dosis de warfarina, 25 semanas después del inicio de la amiodarona, fue del 25%. Nuestros resultados coinciden aproximadamente con algunos estudios anteriores 5, 11, 14 pero no con todos 15, 16, 24. La divergencia puede explicarse por diversos factores, como las diferencias en el diseño de los estudios, las tradiciones locales de seguimiento clínico y las dosis de mantenimiento de la amiodarona. Además, parte de la variación puede ser resultado del azar, ya que algunos de los estudios mencionados eran bastante pequeños. El estudio prospectivo de Sanoski et al. es interesante, ya que la disminución de la dosis de warfarina fue del 44% tras sólo 7 semanas. Después de 12 meses, la disminución de la dosis de warfarina en comparación con el valor inicial fue sólo del 19%. El efecto de interacción inicial sustancialmente mayor es notable, pero puede reflejar el uso de una dosis de carga de amiodarona bastante grande, de aproximadamente 900 mg/día, y un posterior aumento rápido de la dosis de warfarina, seguido de una dosis de mantenimiento más modesta, inferior a 250 mg/día. La disminución del cumplimiento de la amiodarona prescrita puede ser otra explicación 14. Aunque los niveles de las dosis de warfarina no se cuantificaron en el artículo de Lu et al., es interesante que indique un patrón similar 13. La progresión opuesta observada en nuestro estudio con dosis de warfarina que sigue disminuyendo a lo largo del período de estudio puede reflejar en parte un retraso en la respuesta al INR elevado observado en el período de tiempo correspondiente.
La frecuencia de monitorización del INR dentro de la primera y segunda semana tras el inicio de la amiodarona fue del 67% y del 90%. Los resultados contrastan con nuestros datos recientemente publicados sobre la anticoagulación después de iniciar la carbamazepina, otro fármaco con un gran potencial de interacción con la warfarina, donde las cifras correspondientes fueron del 54% y el 79% 22. Por lo tanto, los resultados pueden indicar una mayor concienciación del riesgo de iniciar la amiodarona, disminuyendo la proporción de pacientes expuestos a una mayor anticoagulación en la población sueca. Sin embargo, una proporción considerable de pacientes sigue expuesta a un INR supraterapéutico y existe una clara necesidad de un seguimiento más estrecho y un ajuste oportuno de la dosis tras el inicio de la amiodarona. La frecuencia óptima de la monitorización no se ha determinado, pero, según nuestra experiencia clínica, puede aproximarse a una vez cada 3 ó 4 días hasta que los valores de INR se estabilicen. Durante este periodo de adaptación, los prescriptores deben esperar la necesidad de disminuir la dosis de warfarina. Se han sugerido disminuciones preventivas de las dosis de entre el 25% y el 65% 14-16. Aunque, teniendo en cuenta la gran variabilidad interindividual, puede ser difícil establecer un ajuste de dosis fijo, los datos actuales sugieren una reducción media del 25%.
El gran tamaño del estudio es una ventaja que da lugar a una mayor precisión con intervalos de confianza estrechos y una clara descripción de la progresión longitudinal de los INRs y las dosis de warfarina. La capacidad de abordar los cambios intraindividuales en lugar de los interindividuales es un punto fuerte importante del estudio actual. Esto no sólo mejora la potencia estadística, sino que también reduce el riesgo de confusión, ya que cada individuo fue utilizado como su propio control. Por ejemplo, aunque la etnia puede diferir entre dos sujetos de estudio 10, obviamente permanece constante para cada individuo y no influye en los análisis.
Hay que tener en cuenta algunas limitaciones relevantes. El uso de datos de registro limita la cantidad de información disponible para cada paciente. Por ejemplo, aunque el registro de medicamentos utilizado tiene la ventaja de proporcionar datos sobre los medicamentos dispensados y no sobre los prescritos, no se puede determinar el nivel real de adherencia a la medicación. Sin embargo, al incluir sólo a los pacientes con una segunda y tercera dispensación de amiodarona creemos que el nivel de adherencia en la cohorte analizada aumenta notablemente. Además, no se pudo incluir en el análisis información sobre la dosis de amiodarona, lo que supone una limitación de este estudio en cierta medida. Otros estudios han demostrado que la dosis de amiodarona está inversamente correlacionada con la dosis de warfarina 14, 24. Sin embargo, el inicio de la amiodarona en Suecia está estrictamente estandarizado. Así, en el caso de la amiodarona administrada por vía oral, utilizada para la mayoría de los individuos con fibrilación auricular (la indicación para la mayoría de los individuos que se automedican con amiodarona), en la primera y segunda semana se recomiendan dosis de carga diarias de 600 y 400 mg. A partir de la tercera semana se dispensa una dosis de mantenimiento de 200 mg al día a la gran mayoría de los pacientes 25. En consecuencia, es probable que la progresión inicial de los niveles de INR y dosis refleje el efecto de la dosis de carga, mientras que la posterior disminución de la dosis de warfarina a las 25 semanas refleja la de una dosis de mantenimiento de unos 200 mg de amiodarona. Para garantizar sólo la inclusión de usuarios estables de warfarina con un nuevo inicio de amiodarona a los que no se les dispensaron otros fármacos potencialmente interactivos, se incluyó en el análisis una proporción relativamente pequeña de la población originalmente seleccionada (754 de 5446). Aunque esta pérdida está metodológicamente justificada, no puede excluirse un sesgo de selección. Por ejemplo, es posible que algunos pacientes hayan abandonado el tratamiento con amiodarona debido a una interacción más grave entre la amiodarona y la warfarina. Si este es el caso, la magnitud de la interacción podría haber sido teóricamente subestimada.
Por último, las bases de datos utilizadas en el estudio no incluían información sobre eventos hemorrágicos en la cohorte y, en consecuencia, no pudimos analizar el impacto clínico del efecto de la interacción (véase la Fig. 1). Sin embargo, es razonable suponer que la exposición a un INR superior al intervalo terapéutico conlleva un mayor riesgo de hemorragia y, de hecho, el uso concomitante de warfarina y amiodarona se ha asociado a un mayor riesgo de hospitalizaciones relacionadas con hemorragias 9.
En conclusión, aunque las dosis de warfarina en la mayoría de los pacientes se ajustaron adecuadamente, más de uno de cada tres pacientes que iniciaron el tratamiento conjunto con amiodarona estuvo expuesto a un efecto anticoagulante supraterapéutico en un plazo de 3 semanas. Para evitar aún más las hemorragias graves innecesarias, el inicio de la amiodarona debería ir acompañado de una vigilancia más estrecha del INR, previendo una reducción media de la dosis del 25%.