El estudio ALLHAT: resultados e implicaciones clínicas

Introducción

El ensayo sobre el tratamiento antihipertensivo hipolipemiante para prevenir el infarto de miocardio (ALLHAT) que acaba de publicarse,1 es el mayor ensayo clínico realizado hasta ahora. Bajo los auspicios del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI), incluyó a más de 40 000 pacientes hipertensos de alto riesgo (de 55 años o más) a los que se realizó un seguimiento durante 5 años (con la excepción del brazo de tratamiento con doxazosina, que se interrumpió prematuramente debido a una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca).2 Incluyó a 33.357 pacientes que fueron asignados aleatoriamente a tratamientos, como clortalidona 12,5-25,0 mg/día (n = 15.255), amlodipino 2,5-10 mg/día (n = 9048) y lisinopril 10-40 mg/día (n = 9054). Las dosis de estos fármacos se aumentaron hasta alcanzar un objetivo de presión arterial de < 140/90 mmHg. Además, se podían añadir otros fármacos a los tratamientos basales, como atenolol (25-100 mg/día), reserpina (0,1-0,2 mg/día) o clonidina (0,1-0,3 mg bid) a discreción del investigador. Además, podría añadirse hidralazina 25-100 mg bid como fármaco de tercer escalón. El resultado primario preespecificado de este ensayo fue la enfermedad coronaria mortal o el infarto de miocardio no mortal combinados. Los resultados secundarios incluían la mortalidad por todas las causas, el ictus mortal y no mortal, la enfermedad arterial coronaria, la enfermedad vascular periférica, la insuficiencia cardíaca, la enfermedad renal terminal y el cáncer. La edad media de la población del estudio era de 67 años, el 47% eran mujeres, el 35% eran de raza negra, el 19% eran hispanos y el 36% eran diabéticos.

Los resultados

Los principales hallazgos clínicos de este amplio estudio fueron los siguientes.

Alrededor del 60% de los pacientes hipertensos tratados alcanzaron un objetivo de presión arterial de < 140/90 mmHg, en comparación con las estimaciones actuales del 34%.3 Esto a pesar de las limitaciones del protocolo en cuanto a la combinación adecuada de fármacos, que comentaré más adelante.

No hubo diferencias en el resultado primario de cardiopatía coronaria mortal combinada o IM no mortal o mortal, ni en los resultados secundarios de mortalidad por todas las causas, enfermedad renal terminal, enfermedad vascular periférica o cáncer, entre los tres grupos de tratamiento.

El amlodipino tuvo una incidencia de insuficiencia cardíaca un 38% mayor en comparación con la clortalidona.

El lisinopril tuvo una incidencia un 10% mayor de ECV combinada, una incidencia un 15% mayor de ictus y una incidencia un 19% mayor de IC que la clortalidona. Un examen minucioso de las pautas de tratamiento del protocolo puede explicar estos resultados, en principio sorprendentes. A los pacientes en tratamiento con clortalidona se les permitió añadir atenolol, que es una buena combinación con efectos aditivos. Lo mismo ocurre con los aleatorizados a amlodipino. Sin embargo, en los aleatorizados a lisinopril, la adición de atenolol no la convierte en una combinación adecuada, ya que ambos fármacos actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Esta puede ser la razón por la que la presión arterial sistólica en el grupo de lisinopril fue mayor en 2 mmHg en comparación con la clortalidona durante el período de observación de 5 años, lo que podría explicar la mayor incidencia de complicaciones.

El mejor control de la presión arterial con clortalidona podría atribuirse a la composición de la población del estudio, que consistía en pacientes de edad avanzada y una gran proporción de pacientes de raza negra (35%) y diabéticos (36%), todos ellos hipertensos con bajo nivel de renina y dependientes del volumen, que responden mejor a la monoterapia con un diurético4 o un antagonista del calcio5 que a los inhibidores de la ECA. Un estudio australiano reciente, realizado en una población más uniformemente blanca, demostró que el inhibidor de la ECA enalapril tenía efectos antihipertensivos similares a los de la hidroclorotiazida, pero era ligeramente superior al diurético en la reducción de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares6. Una combinación de inhibidor de la ECA y diurético en dosis bajas es una combinación excelente y reduce la presión arterial en más del 80% de los pacientes7 y también elimina la disparidad étnica.

El bloqueador de los canales de calcio amlodipino pareció ser un antihipertensivo muy bueno como monoterapia, y no se asoció con un aumento de la morbilidad o la mortalidad cardiovascular o de la enfermedad renal terminal, como se ha informado anteriormente,8 con la excepción de una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca. Aunque esta complicación podría ser real, los criterios para diagnosticar la insuficiencia cardíaca en este estudio eran muy poco precisos, y el edema de tobillo causado por el amlodipino podría haber sido interpretado como insuficiencia cardíaca por algunos investigadores. Este estudio se llevó a cabo en consultorios privados muy concurridos, y la cercanía de la supervisión es incierta. Por otra parte, el amlodipino tuvo un efecto beneficioso en la incidencia de accidentes cerebrovasculares, aunque no fue estadísticamente significativo. Resultados similares se han comunicado previamente para otros antagonistas del calcio.9

Implicaciones para el médico en ejercicio

Basado en los resultados del ensayo ALLHAT, los diuréticos están siendo revisados como fármacos eficaces y seguros administrados en dosis bajas de 12,5-25,0 mg/día. Estos fármacos siempre han sido eficaces para el tratamiento de la hipertensión10 y han sido defendidos como tales por los informes del JNC, especialmente el reciente JNC-7, que defiende el uso de diuréticos como fármacos preferidos para el tratamiento inicial de la hipertensión, sin indicaciones convincentes para otros fármacos.3 Sin embargo, los diuréticos fueron condenados al ostracismo en los regímenes de tratamiento antihipertensivo debido a algunos estudios mal controlados que culpaban a la hipopotasemia como causa de arritmias cardíacas y muerte súbita.11,12 Estos informes fueron desacreditados por otros investigadores,13 pero los médicos han tendido a ignorar estos informes posteriores y continúan negando su uso para el tratamiento de la hipertensión. El resultado final ha sido la polifarmacia y el mal control de la presión arterial, a pesar de que es un axioma que para cualquier régimen de triple fármaco, uno debe ser un diurético. Parte de la razón de su destierro puede ser la impotencia sexual en los hombres y los efectos secundarios metabólicos observados a dosis más altas,14 o su bajo coste, que los hace menos atractivos comercialmente. Los efectos secundarios metabólicos de la hipopotasemia, la hiperuricemia, la hiperglucemia y la hiperlipidemia son menos frecuentes y se producen en mucha menor escala cuando los diuréticos se administran en dosis bajas o se combinan con otros fármacos.15 Los diuréticos deben combinarse siempre con fármacos ahorradores de potasio, como la amilorida, la espironolactona o el triamtereno.15 Otras combinaciones excelentes son con un inhibidor de la ECA,7,15,16 un bloqueador de los receptores de la angiotensina17 o un betabloqueante.18

Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina son excelentes fármacos de primera o segunda elección, especialmente cuando se combinan con un diurético a dosis bajas7,15,16 o con un bloqueador de los canales del calcio.19,20

Los bloqueadores de los canales del calcio son fármacos seguros y eficaces, y deben utilizarse para un buen control de la presión arterial. Aunque su uso debe reservarse como fármaco de segunda o tercera línea, también son eficaces como monoterapia en pacientes de edad avanzada, en hipertensos negros y en pacientes que no pueden restringir su ingesta de sodio.5,21

Los betabloqueantes son excelentes fármacos para los pacientes hipertensos con una circulación hiperdinámica y para los que tienen una enfermedad coronaria activa o son pacientes postinfarto de miocardio. También son buenos fármacos para controlar las arritmias. Estos fármacos funcionan bien con una combinación de un diurético o un bloqueador de los canales del calcio, preferiblemente una dihidropiridina.15 La hipertensión esencial es una interacción entre el volumen plasmático y la resistencia vascular periférica.22,4 En algunos pacientes, típicamente negros, el volumen es el mecanismo subyacente predominante, mientras que en la mayoría de los hipertensos blancos predomina la resistencia. Basándose en estos supuestos, Laragh23 ha propuesto que un fármaco V (diurético) debería ser el tratamiento inicial en la hipertensión dependiente del volumen, y un fármaco R (inhibidores de la ECA, ARA) debería ser el tratamiento inicial cuando la resistencia vascular periférica es el mecanismo predominante. Con el tiempo, debido a los mecanismos de contrarregulación, un fármaco V requerirá la adición de un fármaco R y, a la inversa, un fármaco R requerirá la adición de un fármaco V para un mejor control de la presión arterial. El control de la presión arterial hasta el objetivo debe ser la fuerza que guíe el tratamiento de la hipertensión y debe lograrse con cualquier combinación o combinaciones de fármacos. En realidad, los pacientes con formas más graves de hipertensión requerirán combinaciones de 2 a 3 fármacos para un buen control de la presión arterial. En ese sentido, el JNC-73 recomienda el uso de combinaciones de fármacos como terapia inicial para la hipertensión en estadio 2 (PAS ≥160 mmHg o PAD ≥100 mmHg) para evitar la titulación de fármacos y las múltiples visitas de los pacientes.

De este modo, el péndulo ha vuelto a su lugar original con respecto al uso de diuréticos. En estos días de recortes presupuestarios y de aumento de los costes de la atención sanitaria, el uso de diuréticos debería suponer un cierto alivio, ya que son baratos, eficaces y seguros.