El lado oscuro de la terapia de quelación de Al(III): Una nueva esperanza computacional

Autor: Gabriele Dalla Torre es estudiante de doctorado (ITN-EJD-TCCM) en la UPV/EHU

El aluminio es el tercer elemento más abundante en la corteza terrestre, después del oxígeno y el silicio. Como consecuencia, durante el último siglo, la intervención humana ha hecho que el aluminio sea tan altamente biodisponible que C. Exley, uno de los principales investigadores de la bioquímica del Al(III), afirmó que estamos viviendo en la «Era del Aluminio «1

Sin embargo, a pesar de su abundancia natural, las propiedades químicas del Al(III) han impedido su presencia en el ciclo biológico de los organismos vivos; además, cada vez hay más pruebas de que el aluminio podría estar detrás de una variedad de efectos tóxicos en los sistemas biológicos, con importantes riesgos para la salud humana.

De hecho, se demostró que el Al(III) compite eficazmente con el Mg(II) e inhibe las actividades enzimáticas dependientes del Mg(II), interfiriendo en la utilización del ATP. También interfiere con las actividades enzimáticas y la secreción de neurotransmisores. El Al(III) promueve la hiperfosforilación de los neurofilamentos normales y, por lo tanto, promueve la degeneración neurofibrilar. Interactúa con los β-amiloides, contribuyendo a la formación de oligómeros amiloides y luego de agregados proteicos insolubles. Estos últimos procesos indican que el ion metálico es neurotóxico, y se ha asociado a enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer 2

En este contexto bastante controvertido, el objetivo de la terapia de quelación es la eliminación del ion metálico tóxico del cuerpo humano o la atenuación de su toxicidad mediante su transformación en compuestos menos tóxicos.

Tal situación llevó a varios grupos a centrar la atención y realizar esfuerzos hacia la identificación de agentes quelantes específicos del aluminio adecuados. Los principales retos en este sentido surgen del hecho de que todos los quelantes desarrollados hasta ahora no muestran especificidad sólo para el aluminio, sino también para otros cationes biológicamente fundamentales, como el Mg(II), el Zn(II) y, sobre todo, el Fe(III). Esta situación conduce claramente a un grado de toxicidad para estos agentes quelantes, que depende de su afinidad hacia los metales, condición enfatizada por el uso médico del EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), uno de los quelantes de metales más potentes3

Además, debido a las propiedades específicas del ion, los sistemas que contienen aluminio son experimentalmente complejos de investigar, y todavía se carece de información completa sobre las características de unión del Al(III)-ligando o el efecto de diferentes sustituyentes hacia la modulación de la afinidad de unión.

Reflexionando sobre estas oscuras perspectivas, nos preguntamos:

¿Cómo podemos identificar una estrategia nueva y adecuada que venza el lado oscuro de la terapia de quelación del Al(III) y proporcione así un futuro más brillante para la humanidad?

Sentimos la Fuerza, y obtuvimos la respuesta: ¡es la química computacional!

De hecho, en las últimas dos décadas, las mejoras en el hardware y la tecnología han alcanzado un nivel tal que han cambiado las perspectivas de las ciencias teóricas, permitiendo simulaciones in silico muy precisas y fiables dentro de los campos de la biología, la física y la química. Esto es especialmente cierto para los métodos teóricos basados en la química cuántica (como los semiempíricos, los ab initio y los de la Teoría del Funcionamiento de la Densidad); hoy en día es posible realizar rutinariamente cálculos cuánticos a niveles medios/altos de la teoría con un tiempo computacional aceptable, aumentando enormemente la calidad de los resultados y, como consecuencia, proporcionando conocimientos muy valiosos que no siempre pueden inferirse experimentalmente.

De acuerdo con esas estimulantes oportunidades, decidimos investigar, mediante cálculos DFT de última generación y análisis de la Teoría Cuántica de Átomos en Moléculas de Bader, dos familias de agentes quelantes (catecoles y ácidos salicílicos con diferentes sustituyentes, Fig.1 y Fig.2) que son bien conocidos por mostrar una alta afinidad hacia el Al(III)4

El objetivo era establecer un enfoque teórico que se ajustara bien a los datos experimentales disponibles, y luego aplicarlo contra quelantes metálicos prometedores, con el fin de caracterizar la naturaleza de su interacción con el Al(III) y desvelar el efecto de los diferentes sustituyentes hacia la modulación de la afinidad de unión.

En concreto, la Teoría Cuántica de los Átomos en las Moléculas (QTAIM) de Bader calcula las propiedades de un sistema dada su función de onda; puede utilizarse para predecir la naturaleza de las interacciones que surgen dentro del sistema, es decir, si son iónicas/electrostáticas o covalentes. En nuestro caso, estábamos interesados en la naturaleza de las interacciones Al-O (Fig.1).

Los resultados que obtuvimos del análisis QTIAM fueron sorprendentes: aunque esperábamos fuertes interacciones iónicas entre el aluminio y los ligandos, debido a que el Al(III) es un catión con carga más tres, encontramos que hay un pequeño grado de covalencia en estas interacciones, presente en ambas familias de quelantes.

Además, y lo que es más interesante, encontramos que este grado de covalencia está modulado por el efecto contrario de los sustituyentes; en efecto, se encontró que los Grupos Donadores de Electrones (GDE), como el CH3 y el OCH3, aumentan ese grado de covalencia, mientras que los Grupos Retiradores de Electrones (GRE), como el NO2, disminuyen el carácter covalente de las interacciones.

Estos resultados fueron confirmados por el análisis de los Índices de Deslocalización (D.I., Fig.2), que miden el número medio de pares de electrones deslocalizados (compartidos) entre dos átomos.

Cuando se comparan los Índices de Deslocalización de Al-O con nuestras energías de enlace DFT previamente calculadas (ΔG), podemos ver que existe una clara correlación lineal entre las dos cantidades (Fig2): Los EDGs aumentan los Índices de Deslocalización del complejo y, del mismo modo, aumentan la afinidad de unión del sistema aluminio-chelador. Por el contrario, los EWGs disminuyen tanto los Índices de Deslocalización como la afinidad de unión del complejo.

Podemos interpretar estos interesantes resultados de la siguiente manera: Los Grupos Donadores de Electrones, al «empujar» electrones a través del anillo aromático, aumentan el carácter covalente de la interacción Al-O, lo que se traduce en afinidades de unión más fuertes. Por otro lado, los Grupos Retiradores de Electrones, al «atrapar» electrones del anillo aromático de las moléculas, disminuyen el carácter covalente de la interacción Al-O, lo que se traduce en afinidades de unión más bajas.

En conclusión, nuestro trabajo nos permitió caracterizar la naturaleza de la interacción Al-ligando y el papel de diferentes sustituyentes en la modulación de la afinidad de unión. Este es un claro ejemplo de cómo los enfoques computacionales de última generación permiten obtener valiosas perspectivas que pueden aumentar el conocimiento dentro de aquellos puntos oscuros en los que los procedimientos experimentales fallan.

Actualmente, nuestro protocolo teórico validado va a ser aplicado a otros importantes agentes quelantes de Al(III), como el EDTA y los HPCs (Fig.1).

Sentimos que podremos proporcionar una fuerte ayuda hacia la identificación y la puesta a punto de nuevos y potentes quelantes de Al(III) que vencerían de una vez por todas la cruel tiranía del aluminio.