El papel de la alopregnanolona en la depresión y la ansiedad

Los esteroides neuroactivos como la alopregnanolona no sólo actúan como factores transcripcionales en la regulación de la expresión génica después de la retrooxidación intracelular en los esteroides 5-α pregnanos, sino que también pueden alterar la excitabilidad neuronal a través de interacciones con receptores neurotransmisores específicos. En particular, ciertos metabolitos 3α-reducidos de la progesterona, como la 3α,5α-tetrahidroprogesterona (allopregnanolona) y la 3α,5β-tetrahidroprogesterona (pregnanolona), son potentes moduladores alostéricos positivos del complejo de receptores GABA(A). En los últimos años, se ha debatido intensamente la regulación a la baja de la biosíntesis de neuroesteroides como posible factor que contribuye al desarrollo de la ansiedad y los trastornos depresivos. Se ha descubierto que los niveles reducidos de alopregnanolona en la sangre periférica o en el líquido cefalorraquídeo están asociados a la depresión mayor, los trastornos de ansiedad, el trastorno disfórico premenstrual, los síntomas negativos de la esquizofrenia o la agresividad impulsiva. La importancia de la alopregnanolona para la regulación de las emociones y su uso terapéutico en la depresión y la ansiedad puede no sólo implicar mecanismos GABAérgicos, sino que probablemente también incluye la mejora de la neurogénesis, la mielinización, la neuroprotección y los efectos reguladores de la función del eje HPA. Algunos obstáculos farmacocinéticos limitan el uso terapéutico de los neuroesteroides naturales (baja biodisponibilidad, oxidación a la cetona). Hasta ahora, los esteroides neuroactivos sintéticos no podían establecerse en el tratamiento de los trastornos de ansiedad o de la depresión. Sin embargo, la proteína translocadora (18 kDa) (TSPO), que es importante para la neuroesteroidogénesis, ha sido identificada como una nueva diana potencial. Los ligandos de TSPO, como el XBD 173, aumentan la neurosteroidogénesis y tienen efectos ansiolíticos con un perfil de efectos secundarios favorable.