Eraxis

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

La anidulafungina es un fármaco antifúngico .

Farmacocinética

Características farmacocinéticas generales

Se ha caracterizado la farmacocinética de anidulafungina tras la administración intravenosa (IV) en sujetos sanos, poblaciones especiales y pacientes. Las exposiciones sistémicas de anidulafungina son proporcionales a la dosis y tienen una baja variabilidad entre sujetos (coeficiente de variación <25%) como se muestra en la Tabla 4. El estado estable se alcanzó el primer día después de una dosis de carga (dos veces la dosis diaria de mantenimiento) y el factor de acumulación plasmática estimado en el estado estable es aproximadamente 2.

Tabla 4: Media (%CV) de los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de anidulafungina tras la administración intravenosa de anidulafungina una vez al día durante 10 días en sujetos adultos sanos

Parámetros PK*	Régimen de dosificación intravenosa de anidulafungina (LD/MD, mg)†
	70/35‡,§ (N=6)	200/100 (N=10)	260/130§,¶ (N=10)
Cmax, ss	3.55 (13,2)	8,6 (16,2)	10,9 (11,7)
AUCss	42,3 (14,5)	111,8 (24,9)	168.9 (10,8)
CL	0,84 (13,5)	0,94 (24,0)	0,78 (11,3)
t½	43.2 (17,7)	52,0 (11,7)	50,3 (9,7)
Cmaxss = la concentración máxima en estado estable AUCss = el área bajo la curva de concentración frente al tiempo en estado estable curva de tiempo CL = aclaramiento t ½= la semivida de eliminación terminal *Los parámetros se obtuvieron de estudios separados †LD/MD: dosis de carga/dosis de mantenimiento una vez al día ‡Los datos se recogieron el día 7 §No se ha establecido la seguridad y eficacia de estas dosis ¶Ver SOBREDOSIS

El aclaramiento de anidulafungina es de aproximadamente 1 L/h y anidulafungina tiene una semivida de eliminación terminal de 40※50 horas.

Distribución

La farmacocinética de la anidulafungina tras la administración intravenosa se caracteriza por una vida media de distribución corta (0,5 – 1 hora) y un volumen de distribución de 30 – 50 L que es similar al volumen total de líquido corporal. La anidulafungina se une ampliamente (>99%) a las proteínas plasmáticas humanas.

Metabolismo

No se ha observado el metabolismo hepático de la anidulafungina. La anidulafungina no es un sustrato, inductor o inhibidor clínicamente relevante de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP450). Es poco probable que la anidulafungina tenga efectos clínicamente relevantes en el metabolismo de los fármacos metabolizados por las isoenzimas del CYP450.

La anidulafungina sufre una lenta degradación química a temperatura y pH fisiológicos hasta convertirse en un péptido de apertura anular que carece de actividad antifúngica. La vida media de degradación in vitro de la anidulafungina en condiciones fisiológicas es de unas 24 horas. In vivo, el producto abierto en anillo se convierte posteriormente en degradantes peptídicos y se elimina.

Excreción

En un estudio clínico de dosis única, se administró anidulafungina radiomarcada (14C) a sujetos sanos. Aproximadamente el 30% de la dosis radiactiva administrada se eliminó en las heces a lo largo de 9 días, de los cuales menos del 10% era fármaco intacto. Menos del 1% de la dosis radiactiva administrada se excretó en la orina. Las concentraciones de anidulafungina cayeron por debajo de los límites inferiores de cuantificación 6 días después de la dosis. Se recuperaron cantidades insignificantes de radiactividad derivada del fármaco en sangre, orina y heces 8 semanas después de la dosis.

Poblaciones específicas

Pacientes con infecciones fúngicas

Los análisis farmacocinéticos poblacionales de cuatro ensayos clínicos que incluyeron a 107 pacientes varones y 118 mujeres con infecciones fúngicas mostraron que los parámetros farmacocinéticos de anidulafungina no se ven afectados por la edad, la raza o la presencia de medicamentos concomitantes que son sustratos, inhibidores o inductores metabólicos conocidos.

La farmacocinética de anidulafungina en pacientes con infecciones fúngicas es similar a la observada en sujetos sanos. Los parámetros farmacocinéticos de anidulafungina estimados mediante un modelo farmacocinético poblacional tras la administración IV de una dosis de mantenimiento de 50 mg/día o 100 mg/día (tras una dosis de carga) se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5: Media (%CV) de los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de anidulafungina tras la administración intravenosa de anidulafungina en pacientes con infecciones fúngicas estimada mediante el uso de modelos farmacocinéticos poblacionales

Parámetros PK*	Régimen de dosificación de anidulafungina por vía intravenosa (LD/MD, mg)†
	100/50	200/100
Cmax, ss	4.2 (22,4)	7,2 (23,3)
Cmin, ss	1,6 (42,1)	3,3 (41,8)
AUCSS	55.2 (32,5)	110,3 (32,5)
CL	1,0 (33,5)
t½,β,‡	26,5 (28.5)
*Todos los parámetros se estimaron mediante modelización poblacional utilizando un modelo de dos compartimentos con eliminación de primer orden; el AUCss, la Cmaxss y la Cminss (concentración plasmática mínima en estado estable) se estimaron utilizando parámetros PK individuales y una velocidad de infusión de 1 mg/min para administrar las dosis recomendadas de 50 y 100 mg/día. †LD/MD: dosis de carga/dosis diaria de mantenimiento ‡ t½β es la semivida de eliminación predominante que caracteriza la mayor parte del perfil temporal concentración-½, β

Género

No se requieren ajustes de dosis en función del género. Las concentraciones plasmáticas de anidulafungina en hombres y mujeres sanos fueron similares. En los estudios con pacientes de dosis múltiples, el aclaramiento del fármaco fue ligeramente más rápido (aproximadamente un 22%) en los hombres.

Geriátricos

No se requieren ajustes de la dosis en pacientes geriátricos. El análisis farmacocinético poblacional mostró que la mediana de aclaramiento difiere ligeramente entre el grupo de ancianos (pacientes ≥65, mediana de CL=1,07 L/h) y el grupo de no ancianos (pacientes <65, mediana de CL=1,22 L/h) y el rango de aclaramiento fue similar.

Raza

No se requieren ajustes de dosis en función de la raza. La farmacocinética de anidulafungina fue similar entre blancos, negros, asiáticos e hispanos.

Estado del VIH

No se requieren ajustes de la dosis en función del estado del VIH, independientemente del tratamiento antirretroviral concomitante.

Insuficiencia hepática

Anidulafungina no se metaboliza hepáticamente. Se examinó la farmacocinética de anidulafungina en sujetos con insuficiencia hepática de clase Child-Pugh A, B o C. Las concentraciones de anidulafungina no aumentaron en los sujetos con cualquier grado de insuficiencia hepática. Aunque se observó una ligera disminución del AUC en los pacientes con insuficiencia hepática de Child-Pugh C, estuvo dentro del rango de las estimaciones poblacionales observadas para los sujetos sanos.

Insuficiencia renal

Anidulafungina tiene un aclaramiento renal insignificante. En un estudio clínico de sujetos con insuficiencia renal leve, moderada, grave o en fase terminal (dependiente de diálisis), la farmacocinética de anidulafungina fue similar a la observada en sujetos con función renal normal. Anidulafungina no es dializable y puede administrarse sin tener en cuenta el momento de la hemodiálisis.

Pediatría

Se investigó la farmacocinética de anidulafungina tras dosis diarias en pacientes pediátricos (2 a 11 años) y adolescentes (12 a 17 años) inmunodeprimidos con neutropenia. El estado estable se alcanzó el primer día tras la administración de la dosis de carga (dos veces la dosis de mantenimiento), y la Cmáx y el AUCss aumentaron de forma proporcional a la dosis. Las concentraciones y exposiciones tras la administración de dosis de mantenimiento de 0,75 y 1,5 mg/kg/día en esta población fueron similares a las observadas en adultos tras dosis de mantenimiento de 50 y 100 mg/día, respectivamente (como se muestra en la Tabla 6).

Tabla 6: Media (%CV) de los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de anidulafungina tras la administración intravenosa de anidulafungina una vez al día en sujetos pediátricos

Parámetro PK*	Régimen de dosificación de anidulafungina por vía intravenosa (LD/MD, mg/kg)†
	1.5/0.75		3.0/1.5
Grupo de edad ‡	2-11 años (N = 6)	12-17 años (N = 6)	2-11 años (N = 6)	12-17 años (N = 6)
Cmax, ss	3.32 (50.0)	4.35 (22.5)	7.57 (34.2)	6.88 (24.3)
AUCss	41,1 (38,4)	56,2 (27,8)	96,1 (39,5)	102,9 (28.2)
*Los datos se recogieron el día 5 †LD/MD: dosis de carga/dosis diaria de mantenimiento ‡No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos ≤16 años de edad

Interacciones farmacológicas

Los estudios in vitro demostraron que la anidulafungina no es metabolizada por el citocromo P450 humano ni por los hepatocitos humanos aislados, y no inhibe significativamente las actividades de las isoformas humanas del CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A) en concentraciones clínicamente relevantes. No se observaron interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con los medicamentos que probablemente se coadministren con anidulafungina.

Ciclosporina (sustrato del CYP3A4)

En un estudio en el que 12 sujetos adultos sanos recibieron 100 mg/día de dosis de mantenimiento de anidulafungina tras una dosis de carga de 200 mg (en los días 1 a 8) y en combinación con 1.25 mg/kg de ciclosporina por vía oral dos veces al día (los días 5 a 8), el C en estado estacionario de la anidulafungina no se vio significativamente alterado por la ciclosporina; el AUC en estado estacionario de la anidulafungina aumentó en un 22%. Un estudio in vitro separado mostró que la anidulafungina no tiene ningún efecto sobre el metabolismo de la ciclosporina .

Voriconazol (CYP2C19, CYP2C9, inhibidor y sustrato de CYP3A4)

En un estudio en el que 17 sujetos sanos recibieron una dosis de mantenimiento de 100 mg/día de anidulafungina tras una dosis de carga de 200 mg, 200 mg dos veces al día de voriconazol por vía oral (tras dos dosis de carga de 400 mg) y ambos en combinación, la Cmáx y el AUC en estado estable de anidulafungina y voriconazol no se vieron alterados de forma significativa por la administración conjunta .

Tacrolimus (sustrato del CYP3A4)

En un estudio en el que 35 sujetos sanos recibieron una dosis oral única de 5 mg de tacrolimus (el día 1), 100 mg/día de dosis de mantenimiento de anidulafungina tras una dosis de carga de 200 mg (los días 4 a 12) y ambos en combinación (el día 13), la Cmáx y el AUC en estado estacionario de anidulafungina y tacrolimus no se vieron alterados significativamente por la coadministración .

Rifampicina (potente inductor del CYP450)

Se examinó la farmacocinética de anidulafungina en 27 pacientes a los que se les administró conjuntamente anidulafungina y rifampicina. El análisis farmacocinético de la población mostró que, en comparación con los datos de los pacientes que no recibieron rifampicina, la farmacocinética de la anidulafungina no se vio significativamente alterada por la coadministración con rifampicina.

Anfotericina B liposomal para inyección

Se examinó la farmacocinética de la anidulafungina en 27 pacientes a los que se les coadministró anfotericina B liposomal. El análisis farmacocinético poblacional mostró que, en comparación con los datos de los pacientes que no recibieron anfotericina B, la farmacocinética de la anidulafungina no se vio significativamente alterada por la coadministración con anfotericina B.

Microbiología

Mecanismo de acción

La anidulafungina es una equinocandina semisintética con actividad antifúngica. La anidulafungina inhibe la glucano sintasa, una enzima presente en las células fúngicas, pero no en las de los mamíferos. Esto da lugar a la inhibición de la formación de 1,3-β-D-glucano, un componente esencial de la pared celular fúngica.

Resistencia

La resistencia a la equinocandina se debe a mutaciones puntuales dentro de los genes (FKS1 y FKS2) que codifican las subunidades del complejo enzimático de la glucano sintasa. Se han notificado aislamientos de Candida con una susceptibilidad reducida a la anidulafungina, lo que sugiere un potencial desarrollo de resistencia al fármaco. El significado clínico de esta observación no se entiende completamente.

Actividad antimicrobiana

La anidulafungina ha demostrado ser activa frente a la mayoría de los aislados de los siguientes microorganismos tanto in vitro como en infecciones clínicas:

Candida albicans
Candida glabrata
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

Se dispone de los siguientes datos in vitro, pero se desconoce su importancia clínica. Al menos el 90 por ciento de los siguientes hongos presentan una concentración inhibitoria mínima (CIM) in vitro inferior o igual al punto de ruptura de susceptibilidad para anidulafungina frente a aislados de las siguientes especies de

Candida. Sin embargo, la eficacia de anidulafungina en el tratamiento de infecciones clínicas debidas a estos hongos no se ha establecido en ensayos clínicos adecuados y bien controlados:
Candida guilliermondii
Candida krusei

Pruebas de susceptibilidad

Para obtener información específica sobre los criterios de interpretación de las pruebas de susceptibilidad y los métodos de prueba asociados y las normas de control de calidad reconocidas por la FDA para este medicamento, consulte: https://www.fda.gov/STIC.

Toxicología y/O Farmacología Animal

En estudios de 3 meses, se observó toxicidad hepática, incluyendo necrosis hepatocelular unicelular, hipertrofia hepatocelular y aumento del peso del hígado en monos y ratas a dosis equivalentes a 5-6 veces la exposición humana. En ambas especies, la hipertrofia hepatocelular se siguió observando un mes después de finalizar la dosis.

Estudios clínicos

Candidemia y otras infecciones por Candida (absceso intraabdominal y peritonitis)

La seguridad y la eficacia de ERAXIS se evaluaron en un estudio de fase 3, aleatorizado y a doble ciego de pacientes con candidemia y/o otras formas de candidiasis invasiva. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir ERAXIS IV una vez al día (200 mg de dosis de carga seguida de 100 mg de dosis de mantenimiento) o fluconazol IV (800 mg de dosis de carga seguida de 400 mg de dosis de mantenimiento). Los pacientes fueron estratificados según la puntuación APACHE II (≤20 y >20) y la presencia o ausencia de neutropenia. Se excluyeron del estudio los pacientes con endocarditis por Candida, osteomielitis o meningitis, o aquellos con infección por C. krusei. El tratamiento se administró durante un mínimo de 14 y un máximo de 42 días. A los pacientes de ambos brazos del estudio se les permitió cambiar a fluconazol oral después de al menos 10 días de tratamiento intravenoso, siempre que fueran capaces de tolerar la medicación oral, estuvieran afebriles durante al menos 24 horas y los últimos cultivos de sangre fueran negativos para especies de Candida.

Los pacientes que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio y que tenían un cultivo positivo para especies de Candida de un sitio normalmente estéril antes de entrar en el estudio (población modificada por intención de tratar) se incluyeron en el análisis de la respuesta global al final del tratamiento intravenoso. Una respuesta global satisfactoria requería la curación o mejora clínica (resolución significativa, pero incompleta, de los signos y síntomas de la infección por Candida y sin tratamiento antifúngico adicional), y la erradicación microbiológica documentada o presunta. Los pacientes con un resultado indeterminado se analizaron como fracasos en esta población.

Doscientos cincuenta y seis pacientes de la población con intención de tratamiento (ITT) fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio. En los pacientes tratados con ERAXIS, el rango de edad fue de 16 a 89 años, la distribución del género fue de un 50% de hombres y un 50% de mujeres, y la distribución de la raza fue de un 71% de blancos, un 20% de negros/afroamericanos, un 7% de hispanos y un 2% de otras razas. La mediana de la duración de la terapia IV fue de 14 y 11 dÃas en los brazos de ERAXIS y fluconazol, respectivamente. Para los que recibieron fluconazol oral, la mediana de la duración del tratamiento oral fue de 7 días en el brazo de ERAXIS y de 5 días en el brazo de fluconazol.

La disposición de los pacientes se presenta en la Tabla 7.

Tabla 7: Disposición de los pacientes y motivos de interrupción en el estudio de candidemia y otras infecciones por Candida

	ERAXIS n (%)	Fluconazol n (%)
Pacientes tratados	131	125
Pacientes que completan el estudio a través de 6 semanas de seguimiento-	94 (72)	80 (64)
DISCONTINUACIONES DE LA MEDICACIÓN DEL ESTUDIO
Total de discontinuaciones de la medicación del estudio	34 (26)	48 (38)
Se interrumpió debido a acontecimientos adversos	12 (9)	21 (17)
Se interrumpió debido a la falta de eficacia	11 (8)	16 (13)

Doscientos cuarenta y cincocinco pacientes (127 ERAXIS, 118 fluconazol) cumplieron los criterios de inclusión en la población MITT. De ellos, 219 pacientes (116 de ERAXIS, 103 de fluconazol) tenían sólo candidemia. Los factores de riesgo de candidemia entre los pacientes de ambos brazos de tratamiento en este estudio fueron: presencia de un catéter venoso central (78%), recepción de antibióticos de amplio espectro (69%), cirugía reciente (42%), hiperalimentación reciente (25%) y neoplasia subyacente (22%). La especie más frecuente aislada al inicio fue C. albicans (62%), seguida de C. glabrata (20%), C. parapsilosis (12%) y C. tropicalis (11%). La mayoría (97%) de los pacientes eran no neutropénicos (ANC >500) y el 81% tenía puntuaciones APACHE II menores o iguales a 20.

Las tasas de éxito global en pacientes con candidemia y otras infecciones por Candida se resumen en la Tabla 8.

Tabla 8: Análisis de eficacia: Éxito global en pacientes con candidemia y otras infecciones por cándida (población MITT)

Tiempo	ERAXIS (N=127) n (%)	Fluconazol (N=118) n (%)	Diferencia de tratamiento*, % (95% C.I.)
Final de la terapia IV	96 (75,6)	71 (60,2)	15,4 (3,9, 27,0)
Final de toda la terapia†	94 (74,0)	67 (56.8)	17,2 (2,9, 31,6)‡
Seguimiento de 2 semanas	82 (64,6)	58 (49.2)	15,4 (0,4, 30,4)‡
6 semanas de seguimiento	71 (55,9)	52 (44.1)	11,8 (-3,4, 27,0)‡
*Calculado como ERAXIS menos fluconazol †33 pacientes de cada brazo del estudio (26% tratados con ERAXIS y 29% con fluconazol) cambiaron a fluconazol oral tras el final del tratamiento intravenoso. ‡ Intervalos de confianza del 98,3%, ajustados post hoc para comparaciones múltiples de puntos temporales secundarios

La tabla 9 presenta la respuesta global por pacientes con candidemia o múltiples focos de infección por Candida y los datos de mortalidad para la población del MITT.

Tabla 9: Respuesta global y mortalidad en candidemia y otras infecciones por Candida

	ERAXIS	Fluconazol	Diferencia entre grupos * (IC 95%)
Nº. de pacientes MITT	127	118
Éxito global (MITT) al final de la terapia intravenosa
Candidemia	88/116 (75,9%)	63/103 (61,2%)	14,7 (2,5, 26.9)
Neutropénicos	½	2/4	–
No neutropénicos	87/114 (76,3%)	61/99 (61.6%)	–
Múltiples sitios
Líquido peritoneal/ absceso intraabdominal	4/6	5/6	–
Sangre/peritoneo (intra-absceso abdominal)	2/2	0/2	–
Sangre/peritoneo	–	1/1	–
Sangre/renal	–	1/1	–
Páncreas	–	0/3	–
Absceso pélvico	–	1/2	–
Líquido pleural	1/1	–	–
Sangre/líquido pleural	0/1	–	–
Sangre/biopsia de lesión del muslo izquierdo	1/1	–	–
Total	8/11 (72.7%)	8/15 (53,3%)	–
Mortalidad
Mortalidad global del estudio	29/127 (22.8 %)	37/118 (31,4%)	–
Mortalidad durante el tratamiento del estudio	10/127 (7,9%)	17/118 (14.4%)	–
Mortalidad atribuida a Candida	2/127 (1,6%)	5/118 (4.2%)	–
* Calculado como ERAXIS menos fluconazol

Candidiasis esofágica

ERAXIS se evaluó en un estudio de fase 3, doble ciego y aleatorizado. Trescientos pacientes recibieron ERAXIS (100 mg de dosis de carga IV el día 1 seguido de 50 mg/día IV) y 301 recibieron fluconazol oral (200 mg de dosis de carga el día 1 seguido de 100 mg/día). La duración del tratamiento fue de 7 días, más allá de la resolución de los síntomas, durante un mínimo de 14 y un máximo de 21 días.

De los 442 pacientes con candidiasis esofágica confirmada por cultivo, la mayoría de los pacientes (91%) tenían C. albicans aislado al inicio del tratamiento.

Los grupos de tratamiento fueron similares en cuanto a características demográficas y otras características iniciales. En los pacientes tratados con ERAXIS, el rango de edad fue de 16 a 69 años, la distribución por sexos fue de un 42% de hombres y un 58% de mujeres, y la distribución por razas fue de un 15% de blancos, un 49% de negros/afroamericanos, un 15% de asiáticos, un 0,3% de hispanos y un 21% de otras razas.

En este estudio, de los 280 pacientes analizados, 237 (84,6%) resultaron positivos al VIH. En ambos grupos, la mediana de tiempo hasta la resolución de los síntomas fue de 5 días y la mediana de duración de la terapia fue de 14 días.

La eficacia se evaluó mediante el resultado endoscópico al final de la terapia (EOT). Los pacientes se consideraron clínicamente evaluables si recibieron al menos 10 días de terapia, tuvieron una evaluación EOT con un resultado clínico distinto de «indeterminado», tuvieron una endoscopia al EOT y no tuvieron ninguna violación del protocolo antes de la visita EOT que pudiera afectar a una evaluación de la eficacia.

Un éxito endoscópico, definido como curación (grado endoscópico de 0 en una escala de gravedad de 4 puntos) o mejora (disminución de uno o más grados desde el inicio), se observó en 225/231 (97,4%) pacientes tratados con ERAXIS y 233/236 (98,7%) pacientes tratados con fluconazol (Tabla 10). La mayoría de estos pacientes eran curas endoscópicas (grado=0). Dos semanas después de finalizar la terapia, el grupo de ERAXIS tuvo significativamente más recaídas documentadas endoscópicamente que el grupo de fluconazol, 120/225 (53,3%) frente a 45/233 (19,3%), respectivamente (Tabla 10).

Tabla 10: Resultados de la endoscopia en pacientes con candidiasis esofágica (población clínicamente evaluable)

.

Respuesta endoscópica al final del tratamiento
Respuesta		ERAXIS N=231	Fluconazol N=236	Diferencia del tratamiento*	95% CI
Éxito endoscópico, n (%)		225 (97.4)	233 (98,7)	-1,3%	-3,8%, 1,2%
	Cura	204 (88.3)	221 (93,6)
	Mejora	21 (9.1)	12 (5,1)
Fracaso, n (%)		6 (2,6)	3 (1.3)
Tasa de recaída endoscópica en el seguimiento, 2 semanas después del tratamiento
		ERAXIS	Fluconazol	Diferencia de tratamiento*	95% CI
Recaída endoscópica, n/N (%)		120/225 (53.3%)	45/233 (19.3%)	34.0%	25.8%, 42.3%
* Calculado como ERAXIS menos fluconazol

El éxito clínico (curación o mejora de los síntomas clínicos, incluyendo odinofagia/disfagia y dolor retroesternal) se produjo en 229/231 (99.1%) de los pacientes tratados con ERAXIS y 235/236 (99,6%) de los pacientes tratados con fluconazol al final del tratamiento. En los pacientes con C. albicans, el éxito microbiológico se produjo en 142/162 (87,7%) del grupo tratado con ERAXIS y en 157/166 (94,6%) del grupo tratado con fluconazol al final del tratamiento. Para los pacientes con especies de Candida distintas de C. albicans, el éxito se produjo en 10/12 (83,3%) del grupo tratado con ERAXIS y en 14/16 (87,5%) del grupo tratado con fluconazol.