¿Es la azitromicina el macrólido de primera elección para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad?

Abstract

El tratamiento combinado con un β-lactámico más un macrólido puede mejorar el resultado de los pacientes ancianos con neumonía adquirida en la comunidad (NAC). Se compararon los pronósticos y las tasas de mortalidad de los pacientes ancianos con NAC que reciben ceftriaxona combinada con un ciclo de 3 días de azitromicina o un ciclo de 10 días de claritromicina en un estudio abierto y prospectivo. De 896 pacientes evaluables, 220 recibieron claritromicina y 383 azitromicina. No hubo diferencias significativas entre los grupos con respecto a la puntuación de gravedad definida por el grupo de estudio Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT); la incidencia de bacteriemia tampoco fue significativamente diferente. Sin embargo, en el caso de los pacientes tratados con azitromicina, la duración de la estancia hospitalaria fue menor (media ± DE, 7,4 ± 5 frente a 9,4 ± 7 días; p < .01) y la tasa de mortalidad fue menor (3,6% frente a 7,2%; p < .05), en comparación con los tratados con claritromicina. Podría haber una diferencia en el resultado de los pacientes con NAC en función del macrólido utilizado. Un curso de tratamiento más corto con azitromicina puede dar lugar a un mejor cumplimiento de la terapia.

La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es la enfermedad infecciosa más común que causa hospitalización y mortalidad relacionada, especialmente entre las personas mayores en los países desarrollados . En algunas publicaciones médicas, se ha informado de que el resultado de los pacientes de edad avanzada (edad, >65 años) con NAC puede mejorar cuando se combina un macrólido con una cefalosporina de segunda o tercera generación. El éxito de los macrólidos podría deberse a la alta frecuencia de patógenos atípicos causantes de neumonías mixtas , pero un efecto intrínsecamente antiinflamatorio de esos agentes antimicrobianos también podría ser la causa . Se observó un efecto beneficioso cuando los pacientes con enfermedades pulmonares que causan inflamación crónica, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la panbronquiolitis y las bronquiectasias, fueron tratados con macrólidos.

La eritromicina y la claritromicina son antibióticos macrólidos muy conocidos y ampliamente utilizados cuyos principales efectos secundarios, dependiendo de la vía de administración, son la irritación del tracto digestivo y de las venas. La azitromicina, un macrólido aprobado para el tratamiento de la neumonía leve, ofrece las ventajas potenciales de una administración de corta duración y una mejor tolerabilidad, en comparación con otros macrólidos . Aquí, revisamos si la administración de claritromicina o azitromicina puede suponer una diferencia en términos de duración de la estancia (LOS) y mortalidad en una cohorte de pacientes ancianos con NAC que recibieron el diagnóstico en un único centro.

Pacientes y Métodos

Establecimiento. El Hospital Clínic de Barcelona, España, es un centro sanitario de 900 camas, afiliado a la universidad, que proporciona atención médica y quirúrgica especializada y está equipado con unidades de cuidados intensivos (UCI) y unidades postquirúrgicas.

Descripción de los pacientes. El presente estudio se centra en los pacientes a los que se les diagnosticó NAC durante el período comprendido entre el 1 de enero de 1997 y el 31 de enero de 2000 y que fueron tratados con ceftriaxona más azitromicina o con claritromicina. Se calculó la pérdida de tiempo de vida de los pacientes que requirieron hospitalización. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: dificultades de ingestión, recepción previa de terapia antibiótica contra la NAC durante ⩾3 días, alta hospitalaria o muerte en el día 1 del ingreso, e insuficiencia respiratoria aguda que requiriera ventilación mecánica.

Definición de términos. Se consideró que los pacientes tenían NAC si se observaba un infiltrado nuevo y persistente en la radiografía de tórax y si estaban presentes ⩾3 de los otros 5 criterios estándar de la American Thoracic Society : (1) hallazgos clínicos típicos, (2) leucocitosis (recuento de leucocitos, >10.000 células/μL) o leucopenia (recuento de leucocitos, <4000 células/μL), (3) esputo purulento (>20 granulocitos por campo de baja potencia), (4) fiebre (temperatura, >38°C), y (5) aislamiento de un patógeno típico de neumonía.

El estado clínico o la comorbilidad se referían a enfermedades o terapias que podían predisponer a los pacientes a la infección, alterar los mecanismos de defensa o causar un deterioro funcional. Los hallazgos de laboratorio al ingreso en el hospital fueron evaluados y puntuados para valorar la gravedad mediante la regla de predicción del estudio de cohorte Observational Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) . La gravedad de la NAC se separó en 5 categorías diferentes o grupos de riesgo sobre la base de las principales variables identificadas en el paso 1 de la regla PORT desarrollada por Fine et al. . Se identificaron los pacientes con bacteriemia para evaluar si la distribución de los resultados positivos de los hemocultivos estaba equilibrada en ambos grupos de tratamiento.

Seguimiento. Todos los pacientes fueron atendidos y evaluados inicialmente en el servicio de urgencias, donde permanecieron rutinariamente no más de 24 h. Los pacientes fueron admitidos o dados de alta sobre la base de sus condiciones físicas, los hallazgos radiográficos y los resultados preliminares de las pruebas de laboratorio . Los pacientes fueron observados desde el momento del diagnóstico de NAC hasta que se completaron los controles de convalecencia (4-6 semanas después del alta) o hasta que se produjo la muerte intrahospitalaria o relacionada con la NAC. Se consideró que la muerte estaba relacionada con la NAC si ocurría antes de la resolución de los síntomas o signos o dentro del período de convalecencia, si no había otra explicación.

Diseño del estudio. El estudio fue abierto, prospectivo y no aleatorio. A partir de enero de 1997, todos los pacientes de edad ⩾18 años a los que se les diagnosticó NAC en el servicio de urgencias de nuestro centro de atención terciaria de 900 camas, afiliado a la universidad, son sometidos a un protocolo de estudio estándar y encuestados prospectivamente. Según este protocolo, los pacientes reciben ceftriaxona intravenosa secuencial y amoxicilina-clavulánico oral, con o sin un macrólido. Los pacientes con NAC para los que estaba indicado un macrólido podían recibir claritromicina o azitromicina, a discreción del médico que los atendía. Se inició un tratamiento empírico antipseudomónico (cefepime-amikacina o levofloxacina) para los pacientes que habían recibido un curso de ⩾3 días de cualquier terapia presuntamente activa contra la flora respiratoria común. Los pacientes recibieron cursos de tratamiento durante 10-14 días.

El procedimiento de administración de antibióticos, tanto en el grupo de claritromicina como en el de azitromicina, fue de 1.000 mg de ceftriaxona (tras una dosis inicial de 2.000 mg) en 50 mL de solución salina al 0,9% como infusión intravenosa durante 15 min una vez al día. Después de un mínimo de 72 horas, los pacientes podían pasar de la terapia intravenosa a la oral si demostraban una mejora clínica. Tras el cambio a la terapia oral, se administró amoxicilina-clavulánico (875/125 mg) 3 veces al día. La claritromicina se suministró como 500 mg de polvo estéril para reconstituir en 10 mL de agua estéril y se infundió en 250 mL de diluyente adecuado durante 60 minutos dos veces al día. La claritromicina oral se administró como un comprimido de 500 mg dos veces al día durante ⩾10 días. La azitromicina se suministró como un comprimido de 500 mg una vez al día y se administró durante 3 días. Las terapias orales se encuestaron durante la hospitalización pero se autoadministraron después del alta.

Métodos microbiológicos. Se obtuvieron un par de muestras de sangre para su cultivo inmediatamente antes del inicio de la terapia antimicrobiana tanto de los pacientes febriles como de los no febriles. Se obtuvieron rutinariamente muestras de esputo y líquido pleural cuando el paciente expectoraba o cuando la radiografía revelaba un derrame pleural accesible, respectivamente. Se obtuvieron dos muestras de sangre para pruebas serológicas en paralelo al ingreso en el hospital y entre la cuarta y la sexta semana de seguimiento. La etiología se estableció mediante hemocultivos o cultivos de muestras respiratorias representativas, pruebas serológicas y pruebas de antígeno urinario positivas para Legionella pneumophila serogrupo 1. Durante los 2 años del estudio, los hemocultivos y las muestras de líquido pleural se procesaron mediante un sistema automático no radiométrico. Las muestras respiratorias invasivas se procesaron siempre para descubrir infecciones convencionales, oportunistas y por Legionella. Las muestras de esputo se procesaron mediante un procedimiento establecido por Murray y Washington . Por tanto, sólo se cultivaron las muestras teñidas de Gram con <10 células epiteliales por campo de alta potencia (G4 y G5). Los aislados se identificaron de acuerdo con las técnicas estándar. La susceptibilidad microbiológica se evaluó mediante la determinación de la CIM (por el método de microdilución), de acuerdo con la metodología del NCCLS.

Análisis estadístico. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher, cuando fue necesario; las variables continuas se compararon mediante la prueba de la t de Student. Se realizó un análisis de regresión logística para evaluar la asociación independiente entre el tratamiento con claritromicina o azitromicina y las variables de resultado (LOS y mortalidad) tras controlar las posibles variables de confusión (edad, sexo o presencia de bacteriemia). La LOS se dicotomizó con un punto de corte de 7 días porque ese era el valor medio de todos los pacientes. Todos los cálculos se realizaron con los programas 2D y LR del paquete estadístico BMDP, versión 7.0 (BMDP/DYNAMIC).

Resultados

Durante el período de estudio, 1278 pacientes fueron tratados por NAC en el servicio de urgencias. Un total de 382 pacientes (30%) que no se consideraron con neumonía grave (clases de riesgo Fine 1 y 2) fueron dados de alta del servicio de urgencias y fueron tratados como pacientes externos; ninguno de ellos requirió ingreso posterior en el hospital por agravamiento de la NAC o fracaso terapéutico. Un total de 896 pacientes (70%) fueron ingresados en el hospital. Todos ellos tenían una puntuación PORT de hasta 70 puntos en la primera evaluación (clase de riesgo Fine de ⩾3).

Un total de 683 (76%) de los 896 pacientes evaluables recibieron ceftriaxona más un macrólido. Ochenta (12%) de los 683 pacientes fueron excluidos del análisis final debido a dificultades de ingestión (5 pacientes ), recepción previa de terapia antimicrobiana (18 pacientes ), requerimiento de ventilación mecánica (10 pacientes ), y muerte dentro de las primeras 24 h del ingreso (4 pacientes ). Los 42 pacientes restantes (6,1%) fueron excluidos por haber recibido un macrólido distinto de la claritromicina o la azitromicina. Se estudiaron 63 pacientes (67% de los 896 evaluados); 220 (36,5%) de ellos recibieron claritromicina, y 383 (63,5%) recibieron azitromicina (figura 1).

La proporción de pacientes en cada clase de riesgo de PORT o Fine fue similar para ambos grupos de tratamiento (tabla 1). Al comparar las 2 terapias, los pacientes tratados con azitromicina tuvieron una media de estancia (±SD) de 7,32 ± 5 días, mientras que los tratados con claritromicina tuvieron una media de estancia (±SD) de 9,4 ± 7 días (P < .01). En cuanto a la mortalidad, murieron 14 (3,7%) de los 383 pacientes que recibieron azitromicina y 16 (7,3%) de los 220 que recibieron claritromicina (P < .05), a pesar de que los pacientes del grupo de azitromicina eran de mayor edad que los del grupo de claritromicina (edad media ± DE, 71,5 ± 17 años frente a 65,8 ± 19 años; P < .01). La tabla 2 muestra la comparación de la LOS y la mortalidad entre los grupos de tratamiento con respecto a las categorías de gravedad de la PORT. Como se ha mencionado anteriormente, la LOS se calculó para aquellos pacientes que requirieron hospitalización (es decir, los pacientes de las clases de riesgo de la PORT 3-5). En el caso de los pacientes hospitalizados que ya no necesitaron ingreso en la UCI, el tratamiento con azitromicina más una ceftriaxona siguió siendo un predictor significativo de un buen resultado (menor mortalidad y menor LOS) tras controlar la edad, el sexo y la clase de riesgo de PORT (tabla 3).

Hubo 32 hemocultivos positivos (14,5%) entre 220 pacientes que recibieron claritromicina, y hubo 41 hemocultivos positivos (10,7%) entre 383 pacientes que recibieron azitromicina (P = 0,6). La proporción de casos de bacteriemia entre los pacientes que murieron fue significativamente mayor que en la serie global (P = 0,04), pero se observó una distribución similar entre los grupos: 5 (36%) de 14 en el grupo de azitromicina y 6 (38%) de 16 en el grupo de claritromicina (P = 0,7). El examen de las muestras de esputo había ayudado a establecer la etiología para ∼65% de los pacientes, pero los aislados con la flora colonizadora habitual eran comunes en ambos grupos (media, 58,6%), incluso después de cultivar sólo las manchas de esputo adecuadas . Los resultados de las pruebas serológicas positivas para cualquier agente «atípico» o virus respiratorio se multiplicaron por 4 para la determinación basal en 56 casos (25%) del grupo de claritromicina y en 115 casos (30%) del grupo de azitromicina (P = 0,6). En el 18% de los casos se encontraron etiologías mixtas, relacionadas tanto con resultados positivos de pruebas serológicas como con hallazgos positivos de hemocultivos o muestras respiratorias. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la distribución de la etiología, ya sea piógena o atípica entre los grupos (tabla 4).

Discusión

El presente informe muestra un resultado diferente para la NAC leve en pacientes de edad avanzada cuando el tratamiento con ceftriaxona se combina con un ciclo de 3 días de azitromicina y un ciclo de 10 días de claritromicina. Ambos grupos del estudio tenían puntuaciones de gravedad y patrones etiológicos comparables.

Los especialistas suelen incluir un macrólido en el tratamiento de la NAC leve y grave. Sin embargo, la necesidad de un macrólido sigue siendo controvertida. Para evaluar el valor de estos antibióticos, es importante conocer la probabilidad de que se trate de una infección bacteriana-piógena frente a una atípica o mixta, pero deben considerarse otros aspectos, como el efecto antiinflamatorio de los macrólidos. Dado que el diagnóstico etiológico de la NAC en pacientes de edad avanzada es problemático, la elección de un tratamiento antibiótico concreto suele ser empírica. El tratamiento eficaz de la NAC requiere la consideración de los aspectos clínicos y prácticos de la dosificación de los antibióticos y el cumplimiento por parte del paciente, la susceptibilidad y la resistencia de los posibles patógenos causantes, y la base farmacocinética para el tratamiento con antibióticos macrólidos.

Se dispone de varios agentes macrólidos para el tratamiento de la NAC. Teniendo en cuenta las restricciones en torno a la infección y el estado de colonización de un organismo, así como la limitación del examen de las muestras de esputo y las pruebas serológicas, se pudo observar que los posibles patógenos aislados eran susceptibles a la azitromicina y a la claritromicina, con la excepción esperada de los aislados de L. pneumophila, que tenían un mejor perfil de susceptibilidad in vitro para la azitromicina . Las bajas incidencias de L. pneumophila y de «patógenos invasivos» (bacteriemia) detectadas en ambos grupos de tratamiento hacen que la relevancia clínica de estos resultados sea cuestionable. Sin embargo, el objetivo principal del estudio era investigar el resultado en términos de pérdida de vida y mortalidad en una población de pacientes hospitalizados con NAC para la que normalmente se dispondría de un pequeño número de resultados microbiológicos positivos.

Un sesgo importante del presente estudio es la decisión del médico de cabecera de asignar el tratamiento con macrólidos. Se dispone de pocos datos sobre la utilidad de los macrólidos en combinación con cefalosporinas u otros β-lactámicos en personas de edad avanzada con NAC, y no está claro por qué la proporción de pacientes con mejores resultados que recibieron azitromicina fue mayor en el presente estudio que en los estudios publicados. El diseño abierto del estudio hace posible el sesgo de selección. Los médicos podrían estar inclinados a prescribir azitromicina a pacientes con un estado aparentemente bueno con más frecuencia que a pacientes gravemente enfermos. Los inesperados resultados preliminares relativos a la estancia y la mortalidad entre los grupos nos llevaron a revisar estos resultados. En primer lugar, comprobamos la homogeneidad y comparabilidad de los 2 brazos de tratamiento (ceftriaxona-claritromicina y ceftriaxona-azitromicina); también asumimos que subestimamos las variables de gravedad en el momento de la presentación o que subestimamos la presencia de enfermedades crónicas subyacentes; todos los pacientes fueron puntuados según el grupo de estudio PORT. Cuando se evaluaron todos los pacientes, se encontró una distribución similar de las puntuaciones de gravedad en ambos grupos de tratamiento.

Debido a que nuestro estudio sugiere que el resultado de los pacientes con NAC que no requieren ingreso en la UCI puede depender del macrólido asociado a la cefalosporina, hay que considerar algunas pruebas, como las siguientes. En primer lugar, la tasa de mortalidad aumenta significativamente en los pacientes de edad avanzada con NAC leve o grave. Además, puede estar causada por varios patógenos diferentes , desconocidos e indistinguibles en el momento de la presentación, lo que hace aconsejable el tratamiento empírico combinado. Los pacientes con neumonía mixta debida a Streptococcus pneumoniae y Chlamydia pneumoniae en los que el tratamiento antimicrobiano se dirigió sólo contra S. pneumoniae experimentaron un retraso significativamente mayor en la recuperación, en comparación con los pacientes que recibieron además un macrólido.

En segundo lugar, es posible que exista un efecto antiinflamatorio por encima del perfil antimicrobiano del fármaco que podría afectar al resultado temprano de la NAC, podría desempeñar un papel en la determinación de la LOS, o podría finalmente causar la muerte. Se ha demostrado que los macrólidos afectan a varios procesos implicados en la inflamación, como la migración de los neutrófilos, el estallido oxidativo de los fagocitos y la producción de varias citoquinas, aunque los mecanismos precisos no están claros. Estos efectos se han relacionado con la capacidad de los macrólidos para acumularse en las células de los mamíferos, y la literatura describe abundantes ejemplos . Nuestras observaciones no nos permiten sacar conclusiones adicionales sobre el efecto antiinflamatorio de la azitromicina en comparación con la claritromicina, ya que el estudio no se diseñó así. No obstante, el resultado favorable observado en 383 pacientes tratados con azitromicina en combinación con ceftriaxona es lo suficientemente alentador como para suponer que es una excelente opción para el tratamiento de pacientes con NAC leve.

En tercer lugar, la azitromicina penetra bien en el tracto respiratorio inferior . Las características farmacocinéticas de la azitromicina dan lugar a una administración menos frecuente y a ciclos de tratamiento más cortos, en comparación con los regímenes que contienen eritromicina o claritromicina, lo que permite un tratamiento más breve . En el cumplimiento terapéutico influye no sólo la duración de la terapia, sino también la dosificación relativamente sencilla, una vez al día, de la azitromicina. Un tratamiento de 3 días incluye el periodo habitual de hospitalización de los pacientes con NAC y asegura el cumplimiento y la finalización de la dosis completa de azitromicina. Además, se presume que la adherencia a un régimen de claritromicina, que se administra dos veces al día durante casi 10 días, varía, porque los pacientes con NAC son frecuentemente dados de alta al quinto día de hospitalización (mediana de 7 días de hospitalización en nuestra serie), por lo que los pacientes terminan el curso de claritromicina como pacientes externos. En cambio, es probable que el tratamiento de 3 días con azitromicina se complete; en nuestra práctica, el alta de los pacientes antes de las 72 h es excepcional (no se incluyeron los pacientes dados de alta desde el servicio de urgencias). Esta presunción no invalida nuestra hipótesis de que la azitromicina es una mejor opción.

En cuarto lugar, la edad media de los pacientes tratados con azitromicina fue sorprendentemente mayor que la edad media de los pacientes tratados con claritromicina (71,5 frente a 65,8 años; P < .01). Según las observaciones publicadas por Fine et al. , en las personas de edad avanzada, la edad aumenta la puntuación de gravedad, porque se supone que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de desarrollar complicaciones graves o fallo multiorgánico. El presente estudio muestra indirectamente que, cuando no hay otros criterios de gravedad o comorbilidades implicadas, el resultado de los pacientes de edad avanzada con NAC leve es favorable. No obstante, la recuperación se retrasa entre esos pacientes, como ilustra la mediana de la estancia de 7 días.

El presente estudio no fue aleatorizado ni ciego, pero su protocolo de estudio prospectivo proporciona una interesante aproximación a las estrategias empíricas, cuya principal ventaja es su aplicabilidad a los pacientes ancianos con NAC . Aunque este estudio fue aleatorizado, la evaluación de la puntuación PORT ilustra que la distribución de la gravedad entre los grupos fue equilibrada y comparable. Dado que los datos de los ensayos prospectivos y aleatorizados son la principal fuente de información para las recomendaciones de tratamiento basadas en la evidencia, concluimos que los resultados aquí presentados deberían utilizarse como trampolín para nuevos estudios, preferiblemente aleatorizados, así como complementados con el estudio de citoquinas o determinaciones adicionales basadas en la proinflamación (proteína C reactiva, procalcitonina e interleucina). Dichos estudios deberían evaluar con mayor precisión si el uso de diferentes macrólidos en pacientes de edad avanzada que no están gravemente enfermos podría mejorar el resultado de la NAC y disminuir la exposición a -y el coste de- las terapias antimicrobianas.

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