Etiqueta: ANTIZOL- fomepizol inyectable

Mecanismo de acción: Antizol® (fomepizol) es un inhibidor competitivo de la alcohol deshidrogenasa. La alcohol deshidrogenasa cataliza la oxidación del etanol a acetaldehído. La alcohol deshidrogenasa también cataliza los pasos iniciales en el metabolismo del etilenglicol y el metanol a sus metabolitos tóxicos.

El etilenglicol, el principal componente de la mayoría de los anticongelantes y refrigerantes, se metaboliza a glicoaldehído, que se somete a posteriores oxidaciones secuenciales para producir glicolato, glioxilato y oxalato. El glicolato y el oxalato son los subproductos metabólicos principalmente responsables de la acidosis metabólica y del daño renal observado en la toxicosis por etilenglicol. La dosis letal de etilenglicol en humanos es de aproximadamente 1,4 mL/kg.

El metanol, el principal componente del líquido limpiaparabrisas, se metaboliza lentamente a través de la alcohol deshidrogenasa a formaldehído con la posterior oxidación a través de la formaldehído deshidrogenasa para producir ácido fórmico. El ácido fórmico es el principal responsable de la acidosis metabólica y de los trastornos visuales (por ejemplo, disminución de la agudeza visual y posible ceguera) asociados a la intoxicación por metanol. Una dosis letal de metanol en humanos es de aproximadamente 1-2 mL/kg.

Se ha demostrado in vitro que el fomepizol bloquea la actividad de la enzima alcohol deshidrogenasa en el hígado de perros, monos y humanos. La concentración de fomepizol a la que la alcohol deshidrogenasa se inhibe en un 50% in vitro es de aproximadamente 0,1 μmol/L.

En un estudio de perros a los que se les administró una dosis letal de etilenglicol, se administró a tres animales cada uno fomepizol, etanol o se dejó sin tratar (grupo de control). Los tres animales del grupo no tratado se fueron obnubilando progresivamente, moribundos, y murieron. En la necropsia, los tres perros presentaban daños tubulares renales graves. El fomepizol o el etanol, administrados 3 horas después de la ingestión de etilenglicol, atenuaron la acidosis metabólica y evitaron el daño tubular renal asociado a la intoxicación por etilenglicol.

Varios estudios han demostrado que concentraciones plasmáticas de Antizol® de aproximadamente 10μmol/L (0,82 mg/L) en monos son suficientes para inhibir el metabolismo del metanol a formiato, que también está mediado por la alcohol deshidrogenasa. Con base en estos resultados, las concentraciones de Antizol® en humanos en el rango de 100 a 300 μmol/L (8.6-24.6 mg/L) se han dirigido a asegurar concentraciones plasmáticas adecuadas para la inhibición efectiva de la alcohol deshidrogenasa.

En voluntarios sanos, las dosis orales de Antizol® (10-20 mg/kg) redujeron significativamente la tasa de eliminación de dosis moderadas de etanol, el cual también es metabolizado a través de la acción de la alcohol deshidrogenasa (ver PRECAUCIONES, Interacciones con otros medicamentos).

Farmacocinética: La vida media plasmática de Antizol® varía con la dosis, incluso en pacientes con función renal normal, y no se ha calculado.

Distribución: Después de la infusión intravenosa, Antizol® se distribuye rápidamente en el agua corporal total. El volumen de distribución oscila entre 0,6 L/kg y 1,02 L/kg.

Metabolismo: En voluntarios sanos, sólo del 1 al 3,5% de la dosis administrada de Antizol® (7-20 mg/kg por vía oral e intravenosa) se excretó sin cambios en la orina, lo que indica que el metabolismo es la principal vía de eliminación. En los seres humanos, el principal metabolito de Antizol® es el 4-carboxipirazol (aproximadamente el 80-85% de la dosis administrada), que se excreta en la orina. Otros metabolitos de Antizol® observados en la orina son el 4-hidroximetilpirazol y los conjugados N-glucurónidos de 4-carboxipirazol y 4-hidroximetilpirazol.

Excreción: La eliminación de Antizol®se caracteriza mejor por la cinética de Michaelis-Menten después de dosis agudas, con una eliminación saturable que se produce a concentraciones sanguíneas terapéuticas.

Con dosis múltiples, Antizol®induce rápidamente su propio metabolismo a través del sistema de la oxidasa de función mixta del citocromo P450, lo que produce un aumento significativo de la tasa de eliminación después de unas 30-40 horas. Tras la inducción enzimática, la eliminación sigue una cinética de primer orden.

Poblaciones especiales:

Geriátricos: Antizol® (fomepizol) Inyección no se ha estudiado suficientemente para determinar si la farmacocinética difiere para una población geriátrica.

Pediátrica: Antizol® no se ha estudiado suficientemente para determinar si la farmacocinética difiere para una población pediátrica.

Género: Antizol® no se ha estudiado suficientemente para determinar si la farmacocinética difiere entre los géneros.

Insuficiencia renal: Los metabolitos de Antizol®se excretan por vía renal. No se han realizado estudios farmacocinéticos definitivos para evaluar la farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: Antizol®se metaboliza a través del hígado, pero no se han realizado estudios farmacocinéticos definitivos en sujetos con enfermedad hepática.

Estudios clínicos: La eficacia de Antizol® en el tratamiento de la intoxicación por etilenglicol y metanol se estudió en dos ensayos clínicos prospectivos, en Estados Unidos, sin grupos de control concomitantes. Catorce de 16 pacientes en el ensayo de etilenglicol y 7 de 11 pacientes en el ensayo de metanol fueron sometidos a hemodiálisis debido a una intoxicación grave (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Todos los pacientes recibieron Antizol® poco después del ingreso.

Los resultados de estos dos estudios proporcionan evidencia de que Antizol® bloquea el metabolismo del etilenglicol y del metanol mediado por la alcohol deshidrogenasa en el ámbito clínico. En ambos estudios, las concentraciones plasmáticas de los metabolitos tóxicos del etilenglicol y el metanol no aumentaron en las fases iniciales del tratamiento. Sin embargo, la relación con el tratamiento con Antizol® se vio confundida por la hemodiálisis y las importantes concentraciones de etanol en sangre en muchos de los pacientes. No obstante, en el periodo(s) posterior(es) a la diálisis, cuando las concentraciones de etanol eran insignificantes y las concentraciones de etilenglicol o metanol eran > 20 mg/dL, la administración de Antizol® por sí sola bloqueó cualquier aumento de las concentraciones de glicolato o formiato, respectivamente.

En otro ensayo francés, 5 pacientes presentaban concentraciones de etilenglicol que oscilaban entre 46,5 y 345 mg/dL, concentraciones sanguíneas de etanol insignificantes y función renal normal. Estos pacientes fueron tratados con fomepizol solo sin hemodiálisis, y ninguno desarrolló signos de lesión renal.