Evaluaciones actigráficas de los ciclos circadianos de sueño-vigilia en los estados vegetativo y mínimamente consciente
Sobre la base de la apertura y cierre periódicos de los ojos, se considera que los pacientes en el EV y el ECM tienen ritmos circadianos de sueño-vigilia preservados . Sin embargo, mediante una medida indirecta de la ritmicidad del sueño-vigilia -la actigrafía de muñeca- hemos demostrado que una proporción significativa de estos pacientes no presenta ritmos circadianos de sueño-vigilia estadísticamente fiables. La variabilidad observada entre los pacientes es coherente con estudios anteriores más pequeños sobre la ritmicidad circadiana en la EV y el SCM (ver Antecedentes), y es la primera evidencia de un estudio a gran escala del ciclo sueño-vigilia utilizando el método barato y no invasivo de la actigrafía de muñeca.
Aunque no hubo diferencias significativas en la proporción de pacientes que mostraban ritmos significativos de sueño-vigilia entre los pacientes con SV y con SCM, la bondad de ajuste de los ritmos circadianos en los datos de los pacientes con SCM fue significativamente mayor que la de los pacientes con SV (véase la Figura 1). Este resultado indica que los ciclos circadianos de sueño-vigilia de los pacientes con SQM fueron significativamente más fiables desde el punto de vista estadístico que los de los pacientes con SV. Es importante destacar que esto seguía siendo cierto cuando se tenía en cuenta la morfología del ritmo (es decir, su mesor y amplitud), lo que indica que el efecto del diagnóstico sobre la fiabilidad estadística de los ritmos circadianos no está motivado por simples diferencias en la cantidad de movimiento de un paciente, sino que refleja más bien diferencias en la ritmicidad circadiana con la que se produce este movimiento.
Se considera que un reloj biológico maestro en los núcleos supraquiasmáticos hipotalámicos (SCN) mantiene la sincronización de los ritmos circadianos. El SCN, a su vez, modula la actividad del sistema activador reticular ascendente (ARAS), un circuito de núcleos subcorticales responsable de promover la vigilia (véase una revisión). Se sabe que una región del SRAA -el tálamo central- es crucial para la regulación de la excitación y se ha relacionado con los trastornos de la conciencia que presentan los pacientes con SV y SCM. De hecho, la extensión de la atrofia en esta región del tálamo se ha asociado con el grado de discapacidad que presentan estos pacientes. En términos más generales, se ha observado una mayor atrofia talámica en los pacientes con síndrome de fatiga crónica en comparación con los pacientes con síndrome de fatiga crónica utilizando imágenes de tensor de difusión (DTI) in vivo. Los ritmos circadianos de sueño-vigilia más débiles observados en los pacientes con SV en el presente estudio son, por tanto, totalmente coherentes con estos patrones diferenciales de daño en el tálamo.
También se demostró que la etiología tenía un pequeño efecto sobre la cantidad de movimiento de los pacientes durante los períodos de actividad (amplitud) y la fiabilidad estadística del ritmo circadiano (bondad de ajuste). De forma similar, Bekinschtein et al. observaron ritmos circadianos de temperatura fiables sólo en pacientes con TBI VS, pero no en pacientes sin TBI, mientras que De Weer et al. detectaron cambios en la actividad de sueño-vigilia sólo en pacientes con TBI MCS. La neuropatología primaria asociada a la LCT es una lesión axonal difusa con relativa preservación de la corteza, mientras que la no LCT implica un daño más generalizado en la corteza y los ganglios basales. El mayor deterioro de los ritmos circadianos en los pacientes sin LCT en relación con los pacientes con LCT reportados aquí es, por lo tanto, consistente con los patrones generales de neuropatología asociados con las dos etiologías. De hecho, se ha demostrado que los modelos de ratón de lesión cerebral hipóxica dan lugar a un deterioro del ciclo sueño-vigilia.
También se observaron relaciones significativas entre los perfiles de comportamiento de los pacientes – según los índices de sus subescalas CRS-R – y los aspectos de sus ritmos circadianos. Se encontró una relación positiva significativa entre la subescala motora y el mesor y la amplitud del ritmo. La subescala motora del CRS-R se puntúa desde el tono motor flácido en su punto más bajo, hasta la manipulación de objetos y las respuestas motoras automáticas en su punto más alto (antes de la salida del SCM). Dado que los movimientos de la muñeca se utilizaron para medir indirectamente los ritmos circadianos, no es sorprendente que las mayores cantidades de movimiento exhibidas por los pacientes a lo largo del período de registro (mesor, amplitud) estén relacionadas con sus capacidades generales para producir salida motora durante las evaluaciones conductuales. Este resultado sugiere la necesidad de tener precaución en el uso de la actigrafía para evaluar los ritmos circadianos de sueño-vigilia, ya que dependen de la producción motora para detectar un ritmo. Sin embargo, nuestros análisis han demostrado que los cambios significativos en la fiabilidad estadística de los ritmos a través de los diagnósticos no dependen de la cantidad de movimiento producido, lo que sugiere que la actigrafía puede utilizarse para evaluar la fiabilidad estadística de los ciclos circadianos de sueño-vigilia, independientemente del grado de actividad exhibido por los pacientes.
Una combinación de las subescalas visuales y motoras predijo significativamente la bondad de ajuste de los ritmos circadianos. La puntuación de la subescala visual describe los comportamientos desde el sobresalto visual ausente en su punto más bajo, pasando por la fijación y la persecución, hasta el reconocimiento de objetos en su punto más alto. Esta relación es especialmente interesante, ya que el reloj maestro de los ritmos circadianos, el SCN, está cronometrado por las entradas de luz de la retina durante el día, así como por la melatonina de la glándula pineal por la noche. Los movimientos oculares más decididos de los que puntúan alto en la subescala visual pueden permitir que lleguen a la retina diferentes niveles de luz -quizá por una mayor capacidad de orientación hacia la luz o por mantener los ojos abiertos durante más tiempo- y, en consecuencia, dar lugar a un fortalecimiento del ritmo a través del SCN. El valor predictivo de la subescala visual podría, por tanto, considerarse coherente con nuestra comprensión de los generadores biológicos de la ritmicidad sueño-vigilia. Sin embargo, esta conclusión es necesariamente especulativa, ya que no está claro si un alto funcionamiento visual está asociado a un mayor grado de orientación hacia la luz o a períodos más largos de apertura de ojos. Una mayor investigación de esta relación contribuirá a nuestra comprensión de las señales exógenas que impulsan los ritmos circadianos en los pacientes con SV/MCS.
También se encontró una relación significativa entre la subescala visual del CRS-R y la acrofase (tiempo de máxima actividad) del ritmo, por encima de la contribución de las otras subescalas del CRS-R, o del diagnóstico del paciente. La relación con la acrofase refleja la tendencia de los pacientes con mayor funcionamiento visual a ser más activos a última hora de la tarde que los pacientes con menor funcionamiento visual (Puntuación visual >= 1, acrofase media (SD) 18:20 (tres horas); Puntuación visual = 0, acrofase media (SD) 17:20 (dos horas)). En consonancia con esta observación, la exposición a niveles más altos de luz se ha asociado con picos de actividad más tardíos en individuos institucionalizados . Sin embargo, los picos de actividad de los individuos sanos ocurren más temprano en el día que los observados en los pacientes aquí, típicamente entre las 13:30p.m. y las 16:00p.m. aproximadamente. Se ha observado que los niveles de luz experimentados por los pacientes institucionalizados son considerablemente más bajos que los de los individuos no institucionalizados, y dado que los pacientes del presente estudio residían en una sala de hospital durante el período de grabación, es probable que estuvieran expuestos a niveles de luz anormalmente fluctuantes en comparación con los individuos sanos. Desgraciadamente, no pudimos registrar los niveles de luz junto con la actigrafía; sin embargo, los futuros estudios que investiguen su contribución al ritmo de actividad de los pacientes con SV y SQM tendrán un valor incalculable.
Dado que inferimos los ritmos circadianos de los pacientes a partir de la actigrafía de muñeca, es probable que las grabaciones contengan algunos niveles de actividad exógena, tal vez de las enfermeras que mueven al paciente de la cama a la silla. Dado que todos estos pacientes fueron admitidos en la misma sala del Hospital Universitario de Lieja como parte del mismo protocolo de investigación, todos recibieron niveles equivalentes de atención y fueron sometidos a las mismas evaluaciones a lo largo del día, por ejemplo, pruebas de comportamiento, PET y MRI. Como resultado, el posible ruido exógeno en los datos se distribuiría por igual entre todos los pacientes. Por lo tanto, nuestras conclusiones sobre los efectos del diagnóstico, la etiología y el perfil conductual en los ciclos de sueño-vigilia seguirían siendo válidas a pesar de esta posible confusión. El uso de grabaciones de vídeo simultáneas permitiría excluir la actividad generada exógenamente y validaría aún más nuestros hallazgos.
Algunos medicamentos prescritos también pueden tener un efecto sobre los ritmos circadianos detectados por la actigrafía. Por ejemplo, el tratamiento para la espasticidad (por ejemplo, con baclofeno) es común en los pacientes con SV/MCS y puede aumentar la cantidad de movimiento que se detectará con la actigrafía, mientras que los medicamentos psicoactivos (por ejemplo, la amantadina) también pueden servir para modular exógenamente el nivel de excitación de un paciente. Sin embargo, la precaución en este sentido no se limita a la actigrafía, ya que los medicamentos psicoactivos también alterarán el EEG en reposo de un paciente, modulando así el nivel de vigilia que se deducirá de la polisomnografía. Debido a las diferencias en los deseos de las familias y los médicos, se prescribe una gran variedad de medicamentos a los pacientes con SV y SCM (véase la Tabla 2 para más detalles). En consecuencia, no es posible controlar estadísticamente cada uno de estos fármacos por separado, ni sus numerosas interacciones. No obstante, no hay razón para creer que los medicamentos prescritos difieran sistemáticamente entre los grupos de SV y SCM debido a la escasez de recomendaciones de tratamiento para todos los pacientes con trastornos de la conciencia (). Se necesitan futuros ensayos clínicos controlados para proporcionar información sobre los efectos de medicamentos específicos no sólo en la ritmicidad circadiana, sino también en el resultado de los pacientes con SV/SM en general.
Una advertencia final es que la aparente ausencia de ritmos circadianos fiables en algunos de nuestros pacientes puede ser el resultado de una falta de sensibilidad del método de actigrafía, más que la verdadera ausencia de esos ritmos. Aunque la actigrafía de muñeca ha sido validada para la evaluación del sueño en pacientes con tetraplejia de C5 a C7, estos pacientes son capaces de realizar pequeños pero intencionados movimientos de muñeca. Sin embargo, los pacientes del SV son, por definición, incapaces de producir movimientos intencionados, aunque los movimientos espontáneos son frecuentes. Asimismo, debido a la heterogeneidad de las lesiones cerebrales de estos pacientes, no está claro si la presencia de la vigilia detectada por la actigrafía es necesariamente indicativa de una vigilia cerebral concurrente. Es necesario validar en el futuro la relación entre las medidas polisomnográficas y actigráficas del sueño y la vigilia en los pacientes con SV y SCM para caracterizar completamente la naturaleza de sus ritmos circadianos.