Fármacos Anticolinérgicos – Definición y Clasificación

Imagen: «Pills 3» por e-Magine Art. Licencia: CC BY 2.0

Definición de fármacos anticolinérgicos

Los fármacos anticolinérgicos o antagonistas colinérgicos son medicamentos que se unen a los receptores colinérgicos (muscarínicos y nicotínicos) para impedir el efecto de la acetilcolina y otros agonistas colinérgicos. Estos fármacos también se denominan parasimpaticolíticos. Los fármacos anticolinérgicos se clasifican en 3 grupos: fármacos antimuscarínicos, fármacos antinicotínicos (bloqueadores neuromusculares y bloqueadores ganglionares) y regeneradores de la colinesterasa.

Los anticolinérgicos se clasifican según los receptores a los que afectan:

Agentes antimuscarínicos

Los agentes antimuscarínicos actúan sobre los receptores muscarínicos de la acetilcolina. Los receptores de acetilcolina muscarínicos, o mAChR, son receptores de acetilcolina. Se han determinado cinco subtipos de receptores muscarínicos, denominados M1 a M5. Los receptores M1, M3 y M5 están acoplados a proteínas Gq, mientras que los receptores M2 y M4 están acoplados a proteínas Gi/o.

Los receptores forman complejos proteína-receptor G en las membranas celulares de ciertas neuronas y otras células. Desempeñan varias funciones, entre ellas la de actuar como el principal receptor final estimulado por la acetilcolina liberada por las fibras postganglionares del sistema nervioso parasimpático. La mayoría de los fármacos anticolinérgicos son antimuscarínicos.

Agentes antinicotínicos

Los agentes antinicotínicos actúan sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina. La mayoría de ellos son relajantes musculares esqueléticos no despolarizantes para uso quirúrgico que están estructuralmente relacionados con el curare. Varios de estos fármacos son agentes despolarizantes.

Fármacos antimuscarínicos

• Atropina
• Benztropina
  

  Imagen: «Estructura química de un análogo de la benztropina» por Ed (Edgar181) – Obra propia. Licencia: Dominio público

• Ciclopentolato
• Darifenacina
• Fesoterodina
• Ipratropio
• Oxibutinina
• Escopolamina
• Solifenacina
• Tiotropio
• Tolterodina
• Trihexifenidilo
• Tropicamida
• Cloruro de Trospio

Se clasifican además en:

Bloqueadores selectivos M1: Pirenzepina y telenzepina

Bloqueantes no selectivos: Atropina

Farmacocinética de los fármacos antimuscarínicos

• La atropina es una amina terciaria alcaloide de la belladona. Es relativamente liposoluble y atraviesa fácilmente las barreras de las membranas. La atropina tiene una alta afinidad por los receptores muscarínicos.
• Se elimina parcialmente por metabolismo en el hígado y parcialmente sin cambios en la orina.
• La vida media es de 2-4 horas y la duración de la acción es de 4-8 horas. Sin embargo, la retención ocular es de más de 72 horas.

Mecanismo de acción de los fármacos antimuscarínicos

Los agentes bloqueantes muscarínicos se unen de forma competitiva e impiden que la acetilcolina se una a los sitios. Sin embargo, sus acciones antagonistas pueden reducirse aumentando la concentración de los agonistas muscarínicos.

Recuerde siempre: Su acción sobre los sistemas de órganos será siempre opuesta a la acción de los agonistas colinérgicos.

Efecto de los fármacos antimuscarínicos sobre los sistemas de órganos

Sistema nervioso central (SNC): Los agentes antimuscarínicos producen sedación, amnesia, delirio, efectos antimovimiento y antiparkinsonianos.

La escolamina tiene una acción mayor y más prolongada sobre el SNC en comparación con la atropina. Es el fármaco más eficaz contra el mareo disponible. También tiene un efecto inusual de bloqueo de la memoria a corto plazo. Produce sedación con una dosis baja y excitación con una dosis alta. Produce euforia y es susceptible de abuso.

Para el mareo por movimiento, está disponible como parche tópico que es eficaz durante 3 días y puede utilizarse como medicación profiláctica. También se utiliza para las náuseas y vómitos postoperatorios.

La benztropina, el biperideno y el trihexifenidilo se utilizan en el parkinsonismo como complementos cuando los pacientes no responden a la levodopa.

Ojo: El mecanismo de acción es el bloqueo de los receptores M3.

Imagen: «Midriasis » por Bin im Garten – Obra propia (imagen propia). Licencia: CC BY-SA 3.0

Los fármacos antimuscarínicos administrados por vía tópica en el ojo provocan midriasis, cicloplejía y pérdida de acomodación. Los fármacos se absorben desde el saco conjuntival hacia el ojo.

La duración de la acción varía para cada fármaco: atropina (> 72 horas), homatropina (24 horas), ciclopentolato (2-12 horas) y tropicamida (0,5-4 horas).

Importante: entre los bloqueadores de los receptores muscarínicos, la tropicamida tiene una duración de acción más corta.

Bronchi: El mecanismo de acción es el bloqueo de los receptores M3, promoviendo así la broncodilatación.

La atropina se utiliza por vía parenteral para disminuir las secreciones durante la anestesia general.

El ipratropio se utiliza por vía inhalatoria para promover la broncodilatación en el asma y la EPOC. Como se absorbe mal y se metaboliza rápidamente, los efectos antimuscarínicos fuera del pulmón, como la taquicardia y las arritmias, son menos probables. Se administra 4 veces al día.

Tiotropio, un fármaco más nuevo, se administra una vez al día.

Intestino: El mecanismo de acción es por bloqueo de los receptores M1 y M3.

La atropina y la escopolamina actúan como los agentes antiespasmódicos más potentes al disminuir la motilidad gástrica. La dosis de atropina utilizada para la acción antiespasmódica también disminuye la secreción de saliva, la acomodación ocular y la micción. Debido a estos efectos, el cumplimiento de la atropina disminuye.

Los fármacos antimuscarínicos como la atropina, la metescopolamina y la propantelina pueden utilizarse en la úlcera péptica debido a su efecto de bloqueo de la secreción de ácido; sin embargo, no se utilizan actualmente porque son inferiores a los bloqueadores H2 y a los inhibidores de la bomba de protones para esta indicación.

Vejiga: la oxibutinina y la tolterodina se utilizan para reducir la urgencia en la cistitis leve y para reducir los espasmos de la vejiga después de la cirugía urológica.

La tolterodina, la darifenacina, la solifenacina y la fesoterodina se utilizan para el tratamiento de la incontinencia de esfuerzo.

Imagen: «Estructura química de la oxibutinina 3D» por Simek – Obra propia. Licencia: Dominio público

La oxibutinina está disponible en forma de parche transdérmico, que se tolera mejor debido a sus menores efectos secundarios.

Cardiovascular: Una dosis baja de atropina bloquea los receptores M1 en las neuronas presinápticas y disminuye la frecuencia cardíaca. Una dosis alta de atropina bloquea los receptores M2 en el nodo sinoauricular (SA) y aumenta la frecuencia cardíaca.

Secreciones: La atropina bloquea los receptores muscarínicos en las glándulas salivales produciendo sequedad de boca (xerostomía). Las glándulas sudoríparas y las glándulas lagrimales se ven afectadas de forma similar, produciendo una disminución de las secreciones.

Usos terapéuticos de los fármacos antimuscarínicos

La atropina se utiliza como agente antiespasmódico; para tratar la bradicardia; como agente antisecretor para bloquear las secreciones del tracto respiratorio superior e inferior antes de la cirugía, y para tratar la intoxicación por organofósforo y la sobredosis de anticolinesterasas como la fisostigmina.

La escopolamina se utiliza para el mareo por movimiento.

Efectos adversos de los fármacos antimuscarínicos

Los efectos adversos o la toxicidad de los agentes antimuscarínicos pueden describirse con la mnemotecnia «seco como un hueso, rojo como una remolacha, loco como un sombrerero.»

La atropina provoca la inhibición de la secreción de las glándulas sudoríparas, causando hipertermia en niños y ancianos, lo que se denomina fiebre por atropina. Debido a la inhibición de la sudoración, la salivación y el lagrimeo, se denomina «seca como un hueso».

Grandes dosis de atropina causan taquicardia y arritmias y también, un bloqueo en la conducción intraventricular, que es difícil de tratar.

En pacientes de edad avanzada, la atropina causa glaucoma de ángulo cerrado; también puede causar retención urinaria en hombres con hiperplasia prostática.

El estreñimiento y la visión borrosa son efectos adversos comunes de los agentes antimuscarínicos en todos los grupos de edad.

La toxicidad para el SNC de los agentes antimuscarínicos incluye sedación, amnesia, delirio, alucinaciones («loco como una cabra») y convulsiones.

La dilatación de los vasos cutáneos de los brazos, la cabeza, el cuello y el tronco se observa en las sobredosis de atropina, lo que se denomina rubor de atropina («rojo como una remolacha»).

La atropina a una dosis de 0,5 mg provoca bradicardia, sequedad de boca e inhibición de la sudoración. A 5 mg, provoca taquicardia, palpitaciones, marcada sequedad de boca, midriasis y visión borrosa. A una dosis > de 10 mg, provoca alucinaciones, delirio y coma.

Tratamiento de la toxicidad

El tratamiento de la toxicidad suele ser sintomático.

Importante: la taquicardia grave requiere la administración cutánea de pequeñas dosis de fisostigmina.

La hipertermia se maneja con mantas refrigerantes o enfriamiento evaporativo.

Contraindicaciones de los fármacos antimuscarínicos

Los agentes antimuscarínicos deben utilizarse con precaución en los lactantes debido al peligro de hipertermia.

Los fármacos antimuscarínicos están contraindicados en individuos con glaucoma de ángulo cerrado y en hombres con hiperplasia prostática.

Imagen: «Fotografía que muestra el glaucoma agudo de ángulo cerrado, que es una elevación repentina de la presión intraocular que se produce cuando el iris bloquea el canal de drenaje del ojo: la malla trabecular», por Jonathan Trobe, M.D. – The Eyes Have It. Licencia: CC BY 3.0

Fármacos antinicotínicos

Los fármacos antinicotínicos se clasifican en dos tipos:

1. Agentes bloqueantes neuromusculares
2. Bloqueantes ganglionares

Agentes bloqueantes neuromusculares

Estos se clasifican a su vez en dos clases:

1. Bloqueantes no despolarizantes: Pancuronio, cisatracurio, rocuronio, vecuronio
2. Bloqueadores despolarizantes: Succinilcolina

Estas clases de fármacos actúan como antagonistas (de tipo no despolarizante) y agonistas (de tipo despolarizante) en los receptores de la placa terminal de la unión neuromuscular.

A dosis más bajas, producen una relajación muscular completa, lo que facilita su uso en la intubación traqueal durante la cirugía. También permiten una rápida recuperación de la anestesia y disminuyen la depresión respiratoria postoperatoria.

Mecanismo de acción de los bloqueantes no despolarizantes

Estos agentes también se denominan bloqueantes competitivos. A dosis bajas, estos fármacos compiten con la ACh en el receptor sin estimularlo, evitando así la despolarización de la membrana de las células musculares e inhibiendo la contracción muscular.

Este efecto puede revertirse mediante la administración de inhibidores de la colinesterasa como la neostigmina y el edrofonio, que aumentan la concentración de ACh en las uniones neuromusculares, y también mediante la estimulación eléctrica directa.

A dosis altas, estos fármacos bloquean el canal iónico en la placa terminal motora, reduciendo la transmisión neuromuscular. Este efecto no puede ser revertido por los inhibidores de la colinesterasa y la estimulación eléctrica.

La susceptibilidad a los fármacos sigue este orden: primero se paralizan los pequeños músculos contráctiles de la cara y los ojos, seguidos de los músculos de los dedos, las extremidades, el cuello y el tronco y, por último, el diafragma. La recuperación se produce en el orden inverso.

El rocuronio tiene el inicio de acción más rápido, entre 60 y 120 segundos.

Farmacocinética de los bloqueantes no despolarizantes

Estos fármacos se administran por vía intravenosa o intramuscular. Estos agentes no son eficaces cuando se administran por vía oral.

Debido a la presencia de una amina cuaternaria en su estructura, no se absorben a través del intestino. Además, no atraviesan las membranas celulares ni las barreras hematoencefálicas.

Estos fármacos no se metabolizan y se redistribuyen. El pancuronio, la metocurina, el pipecuronio y la tubocurarina se excretan sin cambios en la orina y tienen una duración de acción inferior a 30 minutos.

El vicuronio y el rocuronio se excretan sin cambios en la bilis y tienen una duración de acción de 10 a 20 minutos.

Además del metabolismo hepático, el atracurio se elimina a través de otro método denominado eliminación de Hoffman, que es una rápida descomposición espontánea que da lugar a la formación de laudanosina. La laudanosina en alta concentración provoca convulsiones.

El cisatracurio (un estereoisómero del atracurio) se degrada en el plasma por hidrólisis de ésteres. No es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal porque su eliminación no depende de la función hepática o renal. Es uno de los relajantes musculares más utilizados en la práctica clínica.

Interacciones farmacológicas de los bloqueantes no despolarizantes

Los inhibidores de la colinesterasa como el edrofonio, la neostigmina, la piridostigmina y la fisostigmina interactúan con los agentes bloqueantes neuromusculares y superan su acción.

Los anestésicos hidrocarbonados halogenados como el desflurano sensibilizan la unión neuromuscular a estos fármacos y aumentan el efecto de bloqueo.

Los antibióticos aminoglucósidos como la gentamicina y la tobramicina compiten con los iones de calcio e inhiben la liberación de ACh, por lo que el efecto del bloqueo se sinergiza con el pancuronio.

Los bloqueadores de los canales de calcio también aumentan el efecto de bloqueo neuromuscular.

Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con miastenia gravis son sensibles a los fármacos no despolarizantes, y la dosis debe disminuirse.

Imagen: «Ojos de un paciente con miastenia gravis» por Cumulus en la Wikipedia holandesa. Licencia: CC BY-SA 3.0

Mecanismo de acción de los agentes despolarizantes

Estos fármacos actúan despolarizando la membrana plasmática de las fibras musculares. Pero su acción no es revertida por los anticolinesterásicos, por lo que la despolarización de la fibra muscular aumenta persistentemente. La succinilcolina es un relajante muscular despolarizante. El proceso de despolarización se produce en 2 fases.

La fase 1 comienza con la apertura de los canales de sodio unidos a los receptores nicotínicos, dando lugar a la despolarización del receptor. Esto provoca una contracción transitoria del músculo.

La fase 2 incluye la unión continua del agente despolarizador al receptor, lo que lo incapacita para transmitir impulsos. Cuando esto continúa, se produce una repolarización gradual del canal de sodio, bloqueándolo y dando lugar a una resistencia a la despolarización y a una parálisis flácida.

La administración de un bloqueador neuromuscular no despolarizante antes de la succinilcolina reduce el dolor muscular causado por ésta. La duración de la acción de la succinilcolina es corta debido a la hidrólisis por parte de la pseudocolinesterasa.

Usos terapéuticos de los agentes despolarizantes

Durante la inducción de la anestesia en la intubación endotraqueal para prevenir la aspiración del contenido gástrico, se utiliza la succinilcolina debido a su rápido inicio de acción.

También se utiliza durante el tratamiento de choque electroconvulsivo.

Farmacocinética de los agentes despolarizantes

IV La inyección de succinilcolina da lugar a la redistribución del fármaco y a la hidrólisis por parte de la pseudocolinesterasa en el hígado y el plasma, lo que da lugar a una corta duración de la acción. La infusión continua de succinilcolina producirá una mayor duración de la acción.

Efectos adversos de los agentes despolarizantes

Al interactuar con anestésicos inhalados, la succinilcolina puede causar hipertermia maligna. El aumento del CO2 al final de la marea es el primer signo observado en esta condición. La interrupción inmediata de la anestesia y la reversión de la parálisis junto con el enfriamiento y grandes dosis de dantroleno pueden salvar la vida del paciente.

El dolor muscular es la queja postoperatoria más común cuando se administra succinilcolina.

En pacientes con deficiencia de pseudocolinesterasa, habrá una apnea prolongada debido a la parálisis del diafragma. Estos pacientes no pueden moverse ni respirar, pero están totalmente alerta. Es importante hacerles conscientes del problema y de las medidas que se toman para resolverlo. Con frecuencia es necesario mantenerlos con un ventilador mecánico durante la noche, momento en el que la colinesterasa tisular habrá degradado finalmente la succinilcolina.

En pacientes con desequilibrio electrolítico, la succinilcolina provoca la liberación de potasio, lo que da lugar a una apnea prolongada.

La succinilcolina provoca la salida de potasio de las células, lo que puede ser un efecto peligroso en pacientes con quemaduras y en pacientes con daño tisular masivo, lesión de la médula espinal, disfunción de los nervios periféricos y distrofia muscular.

Agentes bloqueantes ganglionares

Los bloqueantes ganglionares actúan específicamente sobre los receptores nicotínicos presentes en los sistemas nerviosos simpático y parasimpático. Como estos fármacos no muestran selectividad hacia los sistemas nerviosos simpático y parasimpático, se utilizan en farmacología experimental.

Efectos de los fármacos bloqueantes ganglionares

Ojo: Los bloqueantes ganglionares provocan midriasis y cicloplejía.

Tracto gastrointestinal: Reducción de la motilidad y estreñimiento grave.

Tracto genitourinario: Deterioro de la eyaculación y reducción de la contractilidad de la vejiga.

Corazón: Taquicardia moderada y reducción del gasto cardíaco en reposo.

Glándulas: Reducción de la salivación, lagrimeo, sudoración y secreción gástrica.

Vasos sanguíneos: Reducción del tono arterial y venoso, provocando una reducción de la presión arterial dependiente de la dosis. La hipotensión ortostática suele ser marcada.

El hexametonio y la mecamilamina se utilizaron en el pasado para el tratamiento de la hipertensión, pero se prohibieron posteriormente por los efectos adversos.

Trimethaphan es otro bloqueador ganglionar que anteriormente se utilizaba por vía intravenosa para tratar la hipertensión refractaria y para producir hipertensión controlada. Sin embargo, debido a su escasa solubilidad en los lípidos, a su corta vida media y a su naturaleza inactiva por vía oral, fue prohibido.

La vareniclina, la mecamilamina y la nicotina en forma de parches son los bloqueadores ganglionares que entran en el SNC y se utilizan para dejar de fumar.

Los efectos adversos de los bloqueadores ganglionares incluyen hipotensión postural, sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento y disfunción sexual grave.

Imagen: «Modelo de bola y palo de vareniclina (nombres de marca Champix y Chantix), un agonista nicotínico utilizado para tratar la adicción a la nicotina. Creado con Accelrys DS Visualizer 4.1 y Adobe Photoshop CC 2015». por Vaccinationist – PubChem. Licencia: CC BY-SA 4.0

Regeneradores de colinesterasa

La pralidoxima es un regenerador de colinesterasa. Se utiliza para tratar la intoxicación por organofosforados (paratión y malatión).

Importante: sólo es eficaz antes del envejecimiento del complejo de ACh y el compuesto organofosforado.