Farmacología molecular y celularB-973, un nuevo modulador alostérico positivo de piperazina del receptor de acetilcolina α7 nicotínico

El receptor de acetilcolina nicotínico alfa7 (α7) es un objetivo terapéutico para los trastornos cognitivos. Aquí describimos la 3-(3,4-difluorofenil)-N-(1-(6-(4-(piridin-2-yl)piperazin-1-yl)pyrazin-2-yl)etil)propanamida (B-973), una nueva molécula que contiene piperazina y que actúa como modulador alostérico positivo del receptor α7. Caracterizamos la acción de la B-973 sobre el receptor α7 utilizando la electrofisiología y la unión del radioligando. A 0,1 mM de acetilcolina, 1 μM de B-973 potenció las corrientes máximas inducidas por la acetilcolina 6 veces en relación con la acetilcolina máxima (3 mM) y ralentizó la desensibilización del canal, dando lugar a un aumento de 6900 veces en la transferencia de carga. La EC50 del B-973 fue de aproximadamente 0,3 μM a concentraciones de acetilcolina que iban de 0,03 a 3 mM. A una concentración de 1 μM, el B-973 desplazó la EC50 de las corrientes máximas de acetilcolina de 0,30 mM en el control a 0,007 mM. El B-973 ralentizó la desactivación del canal al retirar la acetilcolina (τ=50 s) y aumentó la afinidad del agonista α7 A-585539. En ausencia de acetilcolina añadida exógenamente, la aplicación de B-973 a concentraciones >1 μM indujo grandes corrientes sensibles a la metilcaconitina, lo que sugiere que B-973 puede funcionar como un Ago-PAM a altas concentraciones. B-973 será una sonda útil para investigar las consecuencias biológicas del aumento de la actividad del receptor α7 mediante la modulación alostérica.