Fisiología en perspectiva: Estructura y función: la anatomía y la fisiología son integrales

«La anatomía es a la fisiología como la geografía a la historia; describe el teatro de los acontecimientos». Esta cita es de Jean François Fernel, el médico francés del siglo XVI que introdujo el término fisiología para describir el estudio de la función del cuerpo. Al destacar la estrecha relación entre anatomía y fisiología, Fernel siguió la tradición de los antiguos médicos griegos del siglo III a.C. Herófilo y Erasístrato, que trabajaban en el Museo de Alejandría. Reconocieron la importancia de la estructura en la función del cuerpo humano e hicieron muchos descubrimientos que se perdieron hasta el Renacimiento científico de los siglos XV y XVI. En nuestro moderno enfoque reduccionista de la investigación biomédica, a menudo olvidamos las lecciones aprendidas de Fernel y Herófilo y Erasistrato de que al explorar la relación integral entre estructura y función, obtenemos una comprensión más profunda de la fisiología. En los artículos de revisión de este número de Physiology, exploramos los conocimientos que proporciona el examen de la relación entre estructura y función.

Los modelos de cultivo celular se utilizan con frecuencia para avanzar en nuestra comprensión fisiológica. Aunque los cultivos celulares planos y bidimensionales (2D) han dominado la investigación biomédica en el pasado, los experimentos recientes se han orientado hacia el uso de modelos de cultivos celulares tridimensionales (3D) que imitan más de cerca la realidad estructural del microentorno celular y, por tanto, proporcionan una mejor base de la fisiología. En su revisión (3), Duval et al. discuten los desafíos de crear modelos de cultivo celular en 3D que diluciden las diferencias en la proliferación, el movimiento, la apoptosis, las respuestas mecánicas y la matriz extracelular. Proporcionan una evaluación crítica de los pros y los contras de los enfoques de cultivo celular en 3D y en 2D. Con un mayor desarrollo, es probable que los modelos de cultivo celular en 3D constituyan una plataforma cada vez más atractiva para la investigación fisiológica básica. Mientras tanto, un conocimiento profundo de cada método de cultivo debería ayudar a los científicos a elegir el método de cultivo celular óptimo para su experimento particular, aumentando la probabilidad de avanzar en la investigación de la terapéutica del cáncer, la diferenciación de células madre, la curación de heridas, la medicina regenerativa y muchas otras aplicaciones.

Las relaciones estructura/función de nuestros tejidos y órganos se mantienen a través de un delicado equilibrio de la proliferación y diferenciación de las células madre adultas residentes en el tejido. Al incorporar señales biológicas tanto locales como humorales, las células madre adultas pueden responder a los cambios internos y externos que afectan al tejido en el que residen. El estudio de los mecanismos moleculares y celulares del comportamiento de las células madre adultas aporta nuevos conocimientos sobre la forma en que nuestro cuerpo mantiene la función de los órganos y tejidos; la perturbación de estas señales puede causar -o contribuir a- patologías como la enfermedad inflamatoria intestinal y el cáncer. Debido al duro entorno luminal del tracto gastrointestinal (GI), las células madre adultas específicas de los tejidos son fundamentales para restaurar la homeostasis al proporcionar una fuente continua de tejido epitelial regenerado. En su revisión (1), Andersson-Rolf y sus colegas analizan cómo las células madre adultas gobiernan la homeostasis tisular en el recambio tisular normal, así como en presencia de daños locales y crónicos. Al incorporar señales biológicas locales y humorales, las células madre adultas pueden responder a los cambios internos y externos que afectan al tejido en el que residen. Presentan el uso de un sistema de organoides 3D basado en células madre adultas para aplicaciones de cribado de fármacos, biobancos de tejidos, modelado de enfermedades y posible terapia celular. Los conocimientos recientemente adquiridos sobre la biología de las células madre adultas y el consiguiente desarrollo de la tecnología de organoides han ampliado significativamente las posibilidades experimentales para estudiar las enfermedades humanas y ofrecen esperanzas para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para la medicina regenerativa

Un ejemplo maravillosamente complejo de las relaciones entre estructura y función se pone de manifiesto en las células endoteliales que recubren el lumen de los vasos sanguíneos, donde median la regulación homeostática del tono del músculo liso vascular para afectar al flujo sanguíneo con el fin de satisfacer las demandas metabólicas de nutrientes y oxígeno de los tejidos. Después de la adolescencia, la mayoría de las células endoteliales sanas permanecen inactivas hasta que se las necesita para contribuir a la reparación de los tejidos heridos mediante el aumento de la vascularización. La disfunción de las células endoteliales provoca la isquemia de los tejidos y se observa a menudo en el envejecimiento y en las enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes, la atrofia muscular y la osteoporosis. Los esfuerzos clínicos para promover la angiogénesis se han centrado en gran medida en las vías del factor de crecimiento, con resultados dispares. En su revisión (5), Sawada y Arany analizan un repertorio recientemente descubierto de moléculas intracelulares endoteliales que son fundamentales para el metabolismo endotelial y desempeñan un papel importante en la regulación de la angiogénesis. El descubrimiento de que las células endoteliales son altamente glucolíticas ha revelado que la glucólisis es una potencial diana terapéutica que afecta a la angiogénesis. Este enfoque terapéutico podría dar lugar a avances significativos en el tratamiento de la isquemia en enfermedades cardiovasculares y dolencias relacionadas con la edad, así como para enfermedades caracterizadas por perturbaciones metabólicas, como la alteración de la tolerancia a la glucosa y la acumulación excesiva de lípidos.

En los seres humanos adultos, el cerebro constituye ~2% del peso corporal total, pero consume casi el 20% del suministro total de oxígeno. El oxígeno consumido es utilizado por las mitocondrias para producir ATP mediante la fosforilación oxidativa en una serie de procesos celulares conocidos colectivamente como bioenergética mitocondrial. Al mismo tiempo, la biogénesis mitocondrial tiene lugar de forma regular en las células sanas para mantener una población adecuada de mitocondrias en funcionamiento. Además de la reducción de la producción de ATP, la disfunción de la bioenergética puede dar lugar a un aumento de la generación de especies reactivas de oxígeno, lo que provoca un estrés oxidativo mitocondrial que, a su vez, retrasa la biogénesis mitocondrial. En su revisión (2), Chan y Chan exploran específicamente el papel de la bioenergética y la biogénesis mitocondriales defectuosas en la fisiopatología de la hipertensión cerebral asociada al estrés oxidativo. En términos más generales, analizan los reguladores genéticos de las moléculas clave implicadas en la multitud de mecanismos celulares que rigen la bioenergética y la biogénesis mitocondriales. La disfunción mitocondrial afecta a las funciones celulares en general, especialmente en los órganos con grandes demandas energéticas como el cerebro. Una mayor comprensión de la fisiopatología de la bioenergética y la biogénesis mitocondriales defectuosas podría conducir a nuevas terapias para tratar las enfermedades de los órganos de alta demanda energética, incluida la hipertensión cerebral asociada al estrés oxidativo.

La hiperreactividad de las vías respiratorias en pacientes asmáticos se define como un aumento de la constricción de las vías respiratorias en respuesta a un nivel de estímulo determinado. Además, la constricción de una vía aérea hiperreactiva suele persistir sin mostrar el efecto dilatorio normal de una inspiración profunda (DI). La constricción de las vías respiratorias depende de la fuerza generada por el músculo liso de las vías respiratorias (MLE) estimulado, que también refleja una compleja cascada de señalización. En su revisión (4), Lutchen y sus colegas examinan la fisiopatología que subyace a la hiperreactividad de las vías respiratorias. Analizan cómo el aparato contráctil de la MAPE depende de su historia de longitud dinámica, pero de una forma que es muy difícil de trasladar directamente a la respuesta intacta de las vías respiratorias. Exploran cómo la remodelación de la pared de las vías respiratorias puede amplificar la tendencia a la sobrecontracción y, al mismo tiempo, hacerla menos sensible a una DI mediante un aumento de su rigidez. Además, la remodelación heterogénea entre las vías respiratorias asmáticas puede servir para amplificar aún más la disminución de la función pulmonar total y hacer que un DI sea aún menos eficaz. A esto hay que añadir la influencia confusa de la inflamación y la alteración de las fuerzas mecánicas en la remodelación de las vías respiratorias del asma. En última instancia, el tratamiento tendrá que apreciar que la fisiopatología del asma es una consecuencia emergente del comportamiento conjunto de todas las vías respiratorias y las partes constituyentes de la pared en todo el pulmón.

Los canales IRA son canales omnipresentes, conductores de calcio, que tienen una importancia crítica para un gran número de funciones fisiológicas, que incluyen, entre otras, la función inmunitaria, el desarrollo del músculo esquelético, la función cardiovascular, el desarrollo de los huesos, el esperma y el esmalte, y la producción de sudor, lágrimas y leche. En su revisión (6), Trebak y Putney exploran estas y otras funciones cruciales de los canales iónicos ORAI, que se ponen de manifiesto por el hecho de que los pacientes con deficiencia de ORAI1 son inmunodeficientes y padecen hipotonía muscular, hipohidrosis y displasia ectodérmica, y no sobreviven mucho tiempo sin trasplantes de médula ósea. Las mutaciones en ORAI1 o la expresión alterada de estos canales subyacen a una gran colección de enfermedades, como la inmunodeficiencia, la autoinmunidad, la distrofia muscular, la hipertensión, la remodelación vascular, el asma, la hipertrofia cardíaca, la esterilidad y varios tipos de cáncer, por citar algunas. Por lo tanto, la investigación de los mecanismos de control transcripcional y traslacional de ORAI, la composición molecular de las proteínas ORAI en la membrana plasmática y sus mecanismos moleculares de regulación por parte de segundos mensajeros y proteínas de señalización es crucial para comprender la fisiología humana y para el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a estados de enfermedad en los que está implicada la alteración del canal ORAI.

PUNTOS PRINCIPALES

• Los autores no declaran ningún conflicto de intereses, financiero o de otro tipo.