Fronteras de la Neurociencia

Introducción

El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) es uno de los trastornos neuropsiquiátricos más comunes en los niños y afecta entre el 3 y el 5% de los niños en edad escolar. El TDAH se caracteriza principalmente por síntomas de hiperactividad, falta de atención e impulsividad propios de la edad (American Psychiatric Association, 2013). Estos síntomas primarios pueden identificarse en los niños con TDAH durante los primeros años de la escuela primaria (Mucina, 2005). Además, los niños con TDAH suelen desarrollar comorbilidades, como el trastorno negativista desafiante, el comportamiento antisocial, el abuso de sustancias y los problemas asociados a la conducta y el aprendizaje más adelante (Klassen et al., 2004; Wehmeier et al., 2010). El funcionamiento cognitivo está ligeramente deteriorado en este trastorno (Sergeant et al., 2002). En particular, el TDAH afecta a la inhibición de la respuesta, que es la capacidad de inhibir pensamientos y acciones inapropiados. Varios estudios encontraron que la disfunción inhibitoria es un defecto neurofisiológico clave del TDAH (Durston et al., 2003; Smith et al., 2006; Bledsoe et al., 2010), y la corteza prefrontal (CPF) es una de las regiones más importantes que influye en gran medida en la inhibición de la respuesta (Schmitz et al., 2006; Zang et al., 2006; Kana et al., 2007).

Según el modelo cognitivo de Barkley, la inhibición de la respuesta implica tres procesos interrelacionados: (1) la inhibición de una respuesta inicial prepotente, (2) la detención de una respuesta en curso o respuesta retardada, y (3) la limitación de la interferencia o la distracción durante los períodos de retardo (Barkley, 1997). La tarea de ir/no ir es una tarea neuropsicológica clásica muy utilizada en el ámbito clínico para evaluar la inhibición de la respuesta (Casey et al., 1997; Smith et al., 2006; Fang et al., 2010; Monden et al., 2012a). Durante esta tarea, se inhibe la tendencia prepotente a ejecutar una respuesta. Esta inhibición sólo puede producirse en las fases de selección o ejecución de la respuesta (Rubia et al., 2001; Xiao et al., 2012). La superposición de estímulo o respuesta conduce a otras formas de interferencia (Rubia et al., 2001; Wager et al., 2005).

La espectroscopia del infrarrojo cercano funcional (fNIRS) puede medir los cambios en las concentraciones de hemoglobina oxigenada, desoxigenada y total (oxy-HB, deoxy-HB y total-HB) en la hemodinámica cerebral midiendo la absorción de la luz del infrarrojo cercano (normalmente en el rango de 700-1.000 nm) proyectada a través del cuero cabelludo (Liao et al., 2013). La fNIRS proporciona una medida indirecta de la actividad neuronal basada en los cambios en la oxigenación de la sangre debidos a los procesos metabólicos dentro de la corteza (Vanderwert y Nelson, 2014). Por lo tanto, podemos evaluar la activación cerebral de los niños con TDAH durante las pruebas neuropsicológicas utilizando la fNIRS. La fNIRS tiene muchas ventajas, como la no invasividad, la propiedad no radiativa y la insensibilidad a los artefactos de movimiento; la fNIRS también proporciona datos con alta resolución temporal en comparación con la fMRI (Quaresima et al, 2012).

Varios investigadores utilizaron la fNIRS para investigar las diferencias en la activación del CPF durante las tareas de inhibición de respuesta (como la prueba de ir/no ir) entre los niños con TDAH y los niños de desarrollo típico emparejados (niños con TD). Los niños con TDAH mostraron una menor activación del CPF en comparación con los niños con TD. Sin embargo, la localización de la activación asociada a la inhibición dentro de la corteza frontal es inconsistente entre los estudios anteriores que emplearon fNIRS y la tarea go/no-go. Monden (Monden et al., 2012a) utilizó la fNIRS para estudiar a niños con TDAH que ejecutaban tareas de inhibición de respuesta; los resultados mostraron una disminución del nivel de activación de la circunvolución frontal inferior derecha/la circunvolución frontal media. En el estudio de Fangyue (Fang et al., 2010), se pidió a los niños con TDAH que realizaran tareas de inhibición; los resultados de la fNIRS indicaron que durante la tarea de ir/no ir, los niños con TDAH mostraron una débil activación en el CPF izquierdo. Por el contrario, en el estudio de Inoue (Inoue et al., 2012), los niños con TDAH mostraron una activación significativamente reducida en las áreas frontales bilaterales en comparación con los niños con TD durante la condición de no ir que requiere inhibición.

En este estudio, evaluamos la activación de los niños con TDAH y los niños con TD en el PFC durante la tarea de ir/no ir a través de fNIRS. Suponemos que la actividad cerebral estará alterada en los pacientes con TDAH en contraste con los controles en el PFC.

Métodos

Sujetos

Catorce niños con TDAH fueron reclutados del Hospital Infantil Afiliado al Instituto Capital de Pediatría y comparados con 15 niños con TD reclutados de la comunidad local (Tabla 1). Los participantes fueron emparejados por edad, género, coeficiente intelectual completo y lateralidad. Todos los participantes eran diestros, con una media de 6-9 años. Los individuos que cumplían los criterios del DSM-V para el TDAH fueron incluidos en el grupo de TDAH. El CI se evaluó mediante la versión china de la Escala de Inteligencia de Wechsler para Niños-Revisada, y la puntuación del CI de los participantes fue ≥70. Los niños con TD no tenían antecedentes de ningún trastorno mental o neurológico. Los criterios de exclusión para todos los sujetos incluían antecedentes de convulsiones o traumatismos craneales, así como el diagnóstico de un trastorno neurológico, un trastorno genético o una afección médica importante. Se obtuvo el consentimiento por escrito de los padres de todos los sujetos. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Infantil Afiliado al Instituto Capital de Pediatría.

Tarea experimental

La tarea de ir/no ir fue generada por E-Prime2.0 y presentada en una pantalla de ordenador de sobremesa de 17″. La distancia entre los ojos del sujeto y la pantalla era de ~50 cm. La tarea diseñada por bloques constaba de seis conjuntos de bloques (Figura 1). Cada conjunto comprendía bloques alternados de ir (línea de base) y de ir/no ir (objetivo). Al principio de cada bloque se presentaba una instrucción de 3 s. Cada bloque contenía 24 ensayos, y cada ensayo duraba 1 s. La tarea completa duraba 5,4 minutos. En la condición de ir, se presentó a los sujetos una secuencia aleatoria de dos letras («A» y «B») y se les pidió que respondieran a ambas letras. En los bloques go/no-go, se pedía a los participantes que respondieran cuando se presentaba la letra «O» y que inhibieran su respuesta a la letra «X». A todos los sujetos se les indicó que respondieran a cada letra lo más rápido posible. Los participantes respondían con el dedo índice de la mano derecha. Cada participante realizó un bloque de práctica antes de cualquier medición para asegurarse de que entendía la instrucción. Seleccionamos una proporción go/no-go del 50% (Dillo et al., 2010; Monden et al., 2012a; Nagashima et al., 2014). Se registró el tiempo de reacción (TR) de los ensayos de ir y la precisión (ACC) para los ensayos de ir y no ir.

Nr: El número de respuestas correctas. Nt: El número total de respuestas.

Mediciones fNIRS

Los cambios en la concentración de oxi-HB, desoxi-HB y HB total (mM.mm) se registraron en el CPF utilizando un instrumento fNIRS multicanal continuo (ETG-4000; Hitachi Medical Corporation, Kashiwa, Japón) que funcionaba con dos longitudes de onda diferentes de luz infrarroja cercana (695 y 830 nm). Se utilizó un conjunto de sondas que contenía 17 fuentes y 16 detectores para obtener 52 canales de medición fNIRS (Figura 2). Los datos ópticos se analizaron basándose en la Ley de Beer-Lambert modificada (Cope et al., 1988). Los datos fNIRS se midieron con una frecuencia de muestreo de 10 Hz. El conjunto de sondas se colocó en la cabeza teniendo en cuenta las posiciones estándar pertinentes del sistema internacional 10-20 para la colocación de electrodos de EEG (Klem et al., 1999; Okamoto et al., 2004). El optodo inferior medio se colocó en Fpz, y la fila inferior de los optodos se orientó en dirección T3 o T4 (Schecklmann et al., 2010).

Análisis de los datos de fNIRS

Para analizar los datos de fNIRS, nos centramos en la señal de oxi-HB debido a su mayor sensibilidad a los cambios en el flujo sanguíneo cerebral que la de deoxi-HB y la de total-HB (Strangman et al., 2002; Hoshi, 2003), así como por su mayor relación señal/ruido (Strangman et al., 2002) y su fiabilidad al repetir la prueba (Plichta et al., 2006). Los datos de las series temporales de cada canal para los datos fNIRS se preprocesaron mediante filtración con un paso de banda digital establecido entre 0,01 y 0,8 Hz. Se llevó a cabo una corrección de la línea de base de oxy-HB (10 s antes de la tarea) para compensar la deriva en el tiempo. Se seleccionaron las señales de bloque relativamente estables, sin movimiento de la cabeza ni ruido evidente, para su posterior análisis mediante inspección visual de las señales. Calculamos la media entre ensayos de las diferencias entre los picos de las señales de oxy-HB (4-24 s después del inicio del bloqueo go/no-go) y los periodos de referencia (14-24 s después del inicio del bloqueo go) (Nagashima et al., 2014). Para examinar si el cambio de oxy-HB aumentaba significativamente en el bloque go/no-go en relación con la línea de base, se determinaron y analizaron estadísticamente los cambios medios en la concentración de oxy-HB durante cada tarea menos los cambios medios en el periodo de línea de base antes de la tarea.

Análisis estadístico

Las señales de oxy-HB se analizaron estadísticamente de forma canalizada. En primer lugar, examinamos la diferencia entre los cambios en el pico de oxy-HB y la línea de base para los sujetos con TDAH. En segundo lugar, examinamos la diferencia entre los cambios en el pico de oxy-HB y la línea de base para los controles. En tercer lugar, se calculó la diferencia entre los cambios en el pico de oxy-HB para los sujetos con TDAH y los sujetos de control.

En los pasos 1 y 2 se examinó la diferencia entre los cambios en el pico de oxy-HB y la línea de base para cada sujeto utilizando pruebas t de una muestra. Para determinar las diferentes actividades cerebrales entre los grupos de TDAH y de control, empleamos la prueba t de muestras independientes de dos colas sobre la diferencia de los cambios en el pico de oxy-HB para identificar los canales implicados en las tareas de ir/no ir.

Resultados

Desempeño conductual

En los datos de comportamiento durante la tarea de ir/no ir, se analizaron estadísticamente cinco índices. La tabla 2 resume el promedio de precisión para los ensayos de ir y no ir y el TR para los ensayos correctos de ir en la tarea de ir/no ir, los errores de comisión (respuesta a un estímulo de no ir) y los errores de omisión (no respuesta a un estímulo de ir) para los controles y los sujetos con TDAH. Los resultados de la prueba t mostraron que el rendimiento de la conducta go/no-go no fue significativamente diferente entre los sujetos de control y los de TDAH.

fNIRS

Evaluamos cualquier canal fNIRS implicado en la tarea go/no-go para los contrastes de control y TDAH. Encontramos un aumento significativo de oxy-HB en el CH izquierdo 37 (media = 0,045, SD = 0,068, p = 0,023), 48 (media = 0,069, SD = 0,011, p = 0,002), 49 (media = 0,051, SD = 0,087, p = 0,037) en los sujetos de control. Estos canales se localizaron en la corteza frontopolar izquierda (CPF). Pero no encontramos ningún canal que mostrara un aumento significativo de oxy-HB en los sujetos con TDAH.

Además, se seleccionaron los canales CH 37, CH48 y CH 49 como canales de interés para investigar la diferencia entre TDAH y TD. La comparación entre las señales de oxy-HB de los sujetos de control y de TDAH reveló una activación significativa de la señal de oxy-HB en el CH 37, 48 izquierdo en los sujetos de control (prueba t de muestra independiente de dos colas, Tabla 2). La figura 3 muestra las formas de onda de las señales de oxy-HB para el CH 37. Estos canales estaban localizados en el CPF izquierdo. Este hallazgo indica que los controles mostraron una mayor activación del CPF izquierdo durante las tareas de ir/no ir que los niños con TDAH.

Discusión

Este estudio tiene como objetivo principal explorar la viabilidad del uso de fNIRS para diferenciar a los niños con TDAH de los niños con TD. La activación del CPF izquierdo podría servir como un biomarcador neurofuncional objetivo para la medición de fNIRS. En relación con los controles, los niños con TDAH mostraron una menor activación cerebral en el CPF izquierdo durante los bloques de la tarea ir/no ir.

Desempeño conductual en la tarea ir/no ir

El paradigma ir/no ir requiere la selección de la respuesta entre la ejecución o la inhibición de una respuesta motora desencadenada por un estímulo ir o no ir. La tarea exige funciones cognitivas de alto nivel de toma de decisiones, selección de respuestas e inhibición de respuestas (Rubia et al., 2001). Esta función cognitiva es esencial en la vida diaria, y la inhibición de respuesta alterada es un biomarcador potencial del TDAH en los niños (Barkley, 1997). Como tal, numerosos investigadores investigaron la naturaleza desinhibitoria del TDAH utilizando el paradigma ir/no ir (Monden et al., 2012a; Vasic et al., 2014).

En este estudio, el rendimiento conductual no fue significativamente diferente entre los niños con TDAH y los controles, similar a los hallazgos reportados previamente (Durston et al., 2003; Smith et al., 2006; Nagashima et al., 2014). Los niños con TDAH muestran diferentes trayectorias de desarrollo en el control de los impulsos (Barkley, 1997), y los niños con TD muestran más control en la etapa de desarrollo temprano. En el presente estudio, los participantes tenían 6 y 9 años. El control cognitivo continúa desarrollándose a lo largo de este rango de edad (Diamond et al., 1994; Casey et al., 1997, 2001; Carver et al., 2001); por lo tanto, la divergencia en las trayectorias de desarrollo entre los grupos podría ser el comienzo en nuestra muestra actual. Este hallazgo podría explicar la falta de diferencias en la precisión general de los niños que participaron en el estudio de imágenes (Durston et al., 2003). Sin embargo, nuestro resultado es inconsistente con estudios anteriores, en los que los niños con TDAH manifestaron un rendimiento deteriorado en comparación con los controles (Monden et al., 2012a).

Los estudios de fNIRS

fMRI sobre la inhibición de la respuesta informaron de la activación del lóbulo frontal (Mostofsky et al., 2003; Wager et al., 2005; Blasi et al., 2006). Por lo tanto, en el presente estudio, las mediciones fNIRS abarcaron el CPF. Detectamos activación cerebral en el CPF izquierdo durante los bloques de la tarea ir/no ir en los niños con TD; además, los estudios de fMRI de la tarea ir/no ir en los niños con TD utilizaron sistemáticamente el CPF (Casey et al., 1997; Booth et al., 2003). Por lo tanto, concluimos que nuestras mediciones actuales de fNIRS extrajeron sólidamente la activación concurrente para la inhibición de la respuesta en el CPF izquierdo en los sujetos de control.

No se observó la activación en el CPF durante el período de la tarea ir/no ir en los sujetos con TDAH. Además, los niños con TDAH mostraron una menor activación en el CPF izquierdo en comparación con los niños con TD. El presente estudio apoya aún más que los niños con TDAH tienen un defecto en la función inhibitoria. Además, la función del CPF izquierdo asociada a la realización de la tarea ir/no ir puede estar alterada en los niños con TDAH.

La disfunción del CPF izquierdo de los niños con TDAH en la realización de tareas de inhibición de respuesta observada mediante fNIRS es consistente con otros estudios que emplearon técnicas de imagen cerebral (Smith et al., 2006; Rubia et al., 2009; Cubillo et al., 2011). En el estudio de Smith et al. (Smith et al., 2006), se pidió a los niños con TD y TDAH que realizaran la tarea de ir/no ir; los resultados de la fMRI indicaron que los niños con TDAH mostraban una menor activación en el CPF izquierdo durante la tarea de ir/no ir. Cubillo et al. (2011) utilizaron la RMf en niños con TDAH que ejecutaron tareas de inhibición de respuesta (tarea oddball); los resultados mostraron que el nivel de activación del CPF izquierdo disminuyó. Rubia et al. (2009) también informaron de la activación inducida del CPF izquierdo en niños con TDAH utilizando fMRI.

El CPF es la región anterior más grande dentro del CPF humano (Roca et al., 2011) y se asocia con funciones cognitivas de alto orden (Badre, 2008; Vincent et al., 2008; Lee y Kim, 2014). Varios investigadores situaron esta región cerebral en la cima de la jerarquía de procesamiento frontal (Badre y D’Esposito, 2007, 2009; Shimoda et al., 2014). Los estudios de imagen indicaron que la inhibición de la respuesta depende en gran medida del CPF (Schmitz et al., 2006; Zang et al., 2006; Xiao et al., 2012). El CPF desempeña un papel en la coordinación e integración de la corteza prefrontal lateral dorsal y la corteza prefrontal lateral ventral (Shimoda et al., 2014). Es la única región del CPF que se conecta casi exclusivamente con otras áreas supramodales dentro del CPF (Ramnani y Owen, 2004; Burgess et al., 2007). Además, el área del CPF puede controlar la atención sostenida (Sturm y Willmes, 2001; Derosiere et al., 2014). Los investigadores asumieron que la reducción de la activación del CPF durante el desempeño inhibitorio intacto puede estar relacionada con los procesos comedidos de atención selectiva y toma de decisiones (Rubia et al., 2003; Smith et al., 2006; Monden et al., 2012b). Además, varios investigadores consideraron que una alta relación go/no-go puede conducir a la activación durante los bloques no-go y se asocia con la atención selectiva en lugar de la inhibición de la respuesta (Tamm et al., 2004; Dillo et al., 2010; Monden et al., 2012b). Por el contrario, se seleccionó una proporción go/no-go del 50% porque se utiliza habitualmente en los estudios de neuroimagen (Tamm et al., 2004; Dillo et al., 2010; Monden et al., 2012b).

El estudio de fNIRS también añadió más pruebas en relación con la implicación del CPF izquierdo durante las tareas go/no-go. En el estudio de Fangyue, los niños con TDAH mostraron una activación más débil y una función cognitiva deteriorada en el CPF izquierdo que los niños con TD (Fang et al., 2010). Además, un estudio reciente de fNIRS informó de una menor activación prefrontal en niños con TDAH en comparación con los controles normales durante una condición de ir/no ir (aunque no se informó de la lateralidad; Inoue et al., 2012). Además, varios estudios de fNIRS observaron que los niños con TDAH mostraban una activación reducida durante la tarea de ir/no ir en la región de la corteza frontal media (MFC) derecha/corteza frontal inferior (IFC) (Monden et al., 2012a). Por lo tanto, las diferencias entre los estudios en los diseños de las tareas go/no-go y las condiciones de contraste pueden explicar las diferencias en la lateralidad o la localización precisa (Rubia et al., 2001). Estos datos ilustran que la técnica fNIRS puede ser utilizada para investigar la hemodinámica cerebral en el TDAH durante las tareas de inhibición de respuesta.

Limitaciones

Este estudio tiene varias limitaciones, que incluyen un tamaño de muestra pequeño y la medición fNIRS. El tamaño de la muestra en el presente estudio es bastante pequeño, lo que limita nuestra capacidad para detectar diferencias sutiles entre los grupos. Por lo tanto, los estudios futuros deben tener un tamaño de muestra grande para confirmar nuestras conclusiones. Dado que el sistema fNIRS sólo podía cubrir el CPF, no examinamos ninguna otra área cortical, excepto el CPF. Además, la fNIRS no puede detectar las actividades de estructuras subcorticales profundas a las que no llega la luz infrarroja cercana. Por lo tanto, debería incluirse una gama más amplia de corteza en estudios posteriores. Además, esta técnica debe combinarse con otros métodos de imagen para investigar las relaciones entre la actividad del CPF y las respuestas a los estímulos.

Conclusión

En este estudio, monitorizamos la activación del córtex prefrontal mediante fNIRS de niños con TDAH y niños con TD que realizaban una tarea de ir/no ir (tarea de inhibición de respuesta). Obtuvimos los siguientes hallazgos: En primer lugar, los focos de activación (CPF izquierdo) se activaron en los niños con TD que realizaron una tarea de ir/no ir solamente. En segundo lugar, en relación con los sujetos de control, los niños con TDAH mostraron una menor activación cerebral en el CPF izquierdo durante los bloques de la tarea go/no-go. Por lo tanto, la activación del CPF izquierdo podría ser un biomarcador neurofuncional objetivo para distinguir a los niños con TDAH y a los niños con TD. El examen basado en fNIRS sobre el diagnóstico asistido de TDAH es aplicable a los niños en edades de escuela primaria, incluidos aquellos de tan solo 6 años. Por lo tanto, el examen basado en fNIRS es una herramienta clínica prometedora para el diagnóstico temprano de los pacientes con TDAH.

Declaración ética

Este estudio se llevó a cabo de acuerdo con las recomendaciones del Comité de Ética del Instituto de Pediatría de la Capital con el consentimiento informado por escrito de todos los sujetos. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito de acuerdo con la Declaración de Helsinki. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética del Instituto Capital de Pediatría.

Contribuciones de los autores

SM: Diseño experimental, recogida de datos, redacción del artículo. JH y YG: Redacción de la tarea de prueba, procesamiento de datos. XW, WS, DL y ZL: Recogida de datos. JY y XL: Diseño experimental, gestión de la ejecución del proyecto.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de intereses.

Agradecimientos

Esta investigación contó con el apoyo de subvenciones del Programa Nacional Clave de Investigación y Desarrollo de China (Subvención nº 2016YFC1306203 y 2016YFC1306204) y de la Comisión Municipal de Ciencia y Tecnología de Pekín (nº Z161100000116043).