Fronteras de la Neurociencia Molecular

Antecedentes

En los mamíferos, las regiones cerebrales interconectadas, incluyendo los lóbulos temporales mediales, las cortezas frontal y cingulada y el diencéfalo, apoyan la formación de nuevos recuerdos (Aggleton, 2014). Una característica importante de estas redes neuronales extendidas es la convergencia anatómica de las conexiones corticales y del lóbulo temporal medial dentro de los núcleos anteriores (ATN) y los núcleos laterodorsales (LD) del tálamo. Las pruebas conductuales y fisiológicas también indican que estas estructuras talámicas son importantes núcleos dentro del circuito de la memoria. Sin embargo, todavía no se entiende bien cómo influyen el NTA y el LD en este circuito.

En los seres humanos, el daño al NTA por accidente cerebrovascular, abuso de alcohol o trastornos neurodegenerativos se asocia con una capacidad deteriorada para formar nuevos recuerdos (Harding et al., 2000; Van der Werf et al., 2000, 2003; Carlesimo et al., 2011; Kopelman, 2015; Aggleton et al., 2016; Perry et al., 2018). Los modelos animales con daños en la RTA también están deteriorados en la formación de nuevos recuerdos. Por ejemplo, las lesiones localizadas del NTA en primates no humanos deterioraron el aprendizaje nuevo en una tarea de memoria de tipo episódico (Parker y Gaffan, 1997). Del mismo modo, las lesiones excitotóxicas en el NTA en roedores resultan consistentemente en graves déficits de memoria espacial en tareas que implican la navegación alocéntrica (Aggleton y Brown, 1999; Mitchell y Dalrymple-Alford, 2005; Aggleton y Nelson, 2015; Dalrymple-Alford et al., 2015; Perry et al., 2018; Wolff y Vann, 2019). Sin embargo, los déficits tras las lesiones de NTA no se limitan a la navegación espacial. Por ejemplo, los roedores también presentan deficiencias en la realización de discriminaciones bicondicionales, en el procesamiento de la memoria contextual, en la formación de asociaciones fijas por parejas entre un objeto y un lugar, y en la reproducción de la memoria de orden temporal precisa para una lista de olores presentados previamente (Sziklas y Petrides, 1999; Gibb et al., 2006; Wolff et al., 2006; Law y Smith, 2012; Dumont et al., 2014). La contribución del LD a la memoria espacial sólo se ha examinado explícitamente hasta ahora en dos estudios. En un estudio, la inactivación de la LD dio lugar a un aumento de los errores de memoria de referencia en el laberinto de brazos radiales, y en el otro estudio, las lesiones excitotóxicas de la LD perjudicaron la adquisición y la retención en el laberinto acuático de una plataforma fija (Mizumori et al., 1994; van Groen et al., 2002). Otras pruebas causales de estudios con ratas que combinaron o ampliaron las lesiones en el LD con las del ATN apoyan su papel en la memoria espacial (Warburton et al., 1997; Wilton et al., 2001).

El ATN y el LD se sitúan en un punto de convergencia dentro de un complejo conjunto de conexiones corticales y subcorticales (Figura 1; Aggleton et al., 2010; Jankowski et al., 2013; Dalrymple-Alford et al., 2015). Entre ellas se encuentran enlaces generalizados, a menudo recíprocos, con la corteza frontal, la corteza cingulada, especialmente la corteza retrosplenial (RSC), y la formación del hipocampo (Shibata, 1998, 2000; van Groen et al., 2002; Shibata y Naito, 2005). Uno de los principales puntos de diferencia entre la RTA y el LD son las aferencias subcorticales primarias que reciben. Los NTA reciben sus aferentes primarios ascendentes de los cuerpos mamilares (MB), que también están fuertemente implicados en el procesamiento mnemónico (Vann, 2010). Las entradas al MB se originan en el sistema vestibular y pasan por los núcleos tegmentales del cerebro medio de Gudden (Guillery, 1955, 1956; Taube, 2007). El LD recibe sus aferentes primarios ascendentes de estructuras visuales, incluyendo el pretectum, el colículo superior y el núcleo geniculado lateral ventral (Thompson y Robertson, 1987).

El NTA puede dividirse en tres subnúcleos: anterodorsal (AD), anteroventral (AV) y anteromedial (AM: Figura 1). Las diferencias en su conectividad se han vinculado a distinciones funcionales específicas entre ellos (Aggleton et al., 2010). Para una excelente descripción de la conectividad anatómica del NTA en todas las especies, véase Bubb et al. (2017). En cambio, las distinciones anatómicas y funcionales del LD no están tan bien definidas, pero hay algunas pruebas de una división dorsolateral-ventromedial (Thompson y Robertson, 1987). La conectividad neuroanatómica conocida indica que el LD proporciona entradas visuales clave al sistema hipocampal ampliado y a la corteza entorrinal.

Se propone que el aspecto dorsal del LD y el AD forman parte de un circuito lateral de dirección de la cabeza junto con el postsubículo, el MB lateral y el RSC (Taube, 2007). Este circuito se caracteriza por células que se disparan preferentemente cuando la cabeza de los animales se orienta en una dirección específica, actuando en cierto modo como una brújula. Pruebas recientes indican que las células de dirección de la cabeza, tanto en el LD como en el AD, codifican por separado las direcciones de dirección y de movimiento de la rata (Enkhjargal et al., 2014). Se ha informado de que las células de dirección de la cabeza en el LD difieren de las del AD, en el sentido de que son altamente dependientes de las señales visuales, mientras que las células de dirección de la cabeza en el AD pueden formar disparos altamente direccionales después de la exposición inicial a un entorno, y pueden mantenerse en ausencia de señales visuales (Mizumori y Williams, 1993; Goodridge et al., 1998). Estas diferencias se generan probablemente a partir de las diferencias en sus respectivas entradas (Figura 1). La implicación funcional de estas diferencias aún no está clara, aunque ambos tipos de información son claramente necesarios para una navegación eficaz.

En contraste con el LD y el AD, se propone que el AV y el AM forman parte de un circuito theta con el MB medial, la corteza prefrontal (PFC), el RSC y la formación del hipocampo (Vann y Aggleton, 2004; Jankowski et al., 2013). Se cree que los ritmos theta (de 3 a 8 Hz en los seres humanos, pero de 4 a 12 Hz en los roedores) dentro de este circuito sincronizan poblaciones de neuronas localizadas a distancia y proporcionan un marco para la comunicación interestructural necesaria para funciones cognitivas complejas, como el procesamiento de la memoria (Buzsáki, 2002, 2005; Kirk y Mackay, 2003; Rutishauser et al., 2010; Colgin, 2011). El AV y el AM también contienen algunas células de dirección de la cabeza, y el AM algunas células tipo rejilla, lo que sugiere que pueden ser importantes puntos de convergencia entre múltiples flujos de información que se filtran y pasan a la corteza (Aggleton et al., 2010; Tsanov et al., 2011a,b,c; Jankowski et al., 2015).

También se observan importantes diferencias entre el LD, el AV, el AD y el AM en el patrón de conexiones corticales que reciben (Figura 1). Esto es especialmente cierto para el AM, que está vinculado a muchas áreas del CPF, incluyendo el CPF medial y la corteza cingulada anterior (ACg; Hoover y Vertes, 2007; Xiao et al., 2009; Jankowski et al., 2013). Otras diferencias se encuentran en sus respectivos vínculos con el CSR. La AD y la AV están interconectadas predominantemente con el RSC granular, que participa principalmente en el procesamiento de la navegación, mientras que la AM está conectada predominantemente con el RSC disgranular, que participa principalmente en el procesamiento visual (van Groen y Wyss, 1990, 1992, 1995, 2003; van Groen et al., 1999; Shibata, 1998). El LD tiene conexiones recíprocas con el RSC tanto granular como disgranular (Sripanidkulchai y Wyss, 1986; Shibata, 1998, 2000). Además, las aferencias del RSC a la AD, AV y AM se originan en la capa VI, lo que sugiere que el RSC modula la forma en que la RTA se comunica con otras estructuras, mientras que el LD recibe entradas tanto de la capa V (conductor) como de la VI (modulador). El LD también tiene proyecciones recíprocas con el área 18b de Brodmann de la corteza visual, mientras que el AM sólo se proyecta a la corteza visual (Thompson y Robertson, 1987; van Groen y Wyss, 1992; Shibata y Naito, 2005). Por último, sólo LD y AV comparten conexiones recíprocas con la corteza motora secundaria, pero los cuatro núcleos talámicos se proyectan a la corteza entorrinal (Shibata y Naito, 2005).

Resumen de los principios establecidos

El tálamo se sitúa en una importante interfaz entre la corteza y sus numerosas entradas. Cada parte de la corteza recibe una entrada talámica, y con pocas excepciones, es decir, la entrada olfativa, el tálamo es el único proveedor de información sensorial y subcortical a la corteza (Sherman, 2017). Los primeros estudios sobre los relés sensoriales transtalámicos sugirieron que la señal aferente primaria ascendente se replicaba casi una a una en el tálamo. Estos hallazgos condujeron a la visión ahora arraigada del tálamo como un relé pasivo de información a la corteza (Sherman, 2017). Según este punto de vista, cualquier transformación cognitivamente relevante de la información sensorial o subcortical ascendente solo ocurriría una vez que pasara por el tálamo y llegara a sitios de procesamiento de orden superior en la corteza (Halassa, 2018). En su artículo seminal, Sherman y Guillery (1996) desafiaron esta visión simplista de la función talámica, sugiriendo en cambio que el tálamo contiene al menos dos tipos de núcleos; núcleos de «primer» orden de información sensorial o subcortical, como se había propuesto anteriormente, y también núcleos de orden «superior» que influyen en la actividad cortical apoyando la «transferencia» de información de un área de la corteza a otra. Citando una gran cantidad de pruebas anatómicas y fisiológicas sobre la vía visual formada por el núcleo geniculado lateral, Sherman y Guillery (1996) demostraron que, incluso en los núcleos de primer orden, el papel del tálamo es muy dinámico, con capacidad para modular la información que pasa a la corteza.

Núcleos de primer orden

Los núcleos talámicos de «primer» orden son los que reciben aferentes primarios ascendentes o entradas «conductoras» desde regiones sensoriales periféricas, o subcorticales (Sherman y Guillery, 1996). Un ejemplo es la entrada de la retina en el núcleo geniculado lateral del tálamo, que se «transmite» a la corteza visual. Los núcleos de primer orden también reciben distintas aferencias «moduladoras» finas de la capa VI de la corteza (Sherman y Guillery, 1996; Sherman, 2016). Esta modulación está generalmente vinculada a la vía inhibitoria GABA que pasa por el núcleo reticular talámico (TRN). Las entradas moduladoras forman parte de un circuito recíproco, lo que significa que los aferentes corticales de la capa VI se proyectan a la misma región talámica que inerva las neuronas corticales de la capa VI (Sherman, 2016). Las entradas «conductoras» proporcionan la principal entrada funcional a las células de relevo talámicas y las entradas cortico-reticulares-talámicas «moduladoras» proporcionan un medio de «puerta» o control del flujo de información a la corteza (Sherman, 2016).

Núcleos de orden superior

A diferencia de los núcleos de «primer» orden, los núcleos de orden «superior» reciben pocas o ninguna aferencia sensorial o subcortical ascendente comparable, pero en cambio reciben dos tipos de aferencias desde la corteza (Sherman y Guillery, 1996). Uno de ellos es como la entrada moduladora cortico-reticular-talámica de la capa VI que reciben los núcleos de primer orden. El otro se compone de aferentes gruesos procedentes de las células piramidales situadas en la capa V (Sherman, 2016). Por lo tanto, los núcleos de orden superior representan parte de una vía cortico-talamo-cortical de avance que «transmite» información de una parte de la corteza a otra. Curiosamente, pruebas recientes han demostrado que la activación optogenética del núcleo talámico mediodorsal (MD), un núcleo de orden superior para la PFC, no parece alterar la especificidad de las representaciones corticales, sino que mejora la conectividad efectiva local dentro de la PFC (Schmitt et al., 2017).

Dada la prominencia de la ATN y la LD en la formación de la memoria, vale la pena considerar cómo podrían encajar en el modelo de Sherman y Guillery (1996). Dicha consideración impulsa una serie de hipótesis comprobables en relación con la contribución funcional de la RTA y el LD al circuito ampliado de la memoria del hipocampo y quizás podría hacer avanzar nuestra comprensión de por qué se producen déficits de memoria tan profundos cuando están dañados. La siguiente sección examina el estado de nuestros conocimientos actuales con respecto a las interacciones funcionales entre la RTA, el LD y sus sitios corticales interconectados.

Estado actual del arte

Las diferencias neuroanatómicas conocidas indican que en lugar de considerar la RTA o el LD como una estructura completa, deberíamos considerar sus subnúcleos como entidades separadas. Trabajos anteriores han demostrado que los atributos fisiológicos de las entradas motrices a la AD desde el MB lateral y las aferencias moduladoras desde el córtex la implican como un relé de primer orden (Petrof y Sherman, 2009). Además, nuevas pruebas moleculares han reforzado la heterogeneidad funcional de los subnúcleos de la ATN. Phillips et al. (2018) desarrollaron un atlas transcriptómico completo del tálamo de ratón. La mayoría de los núcleos talámicos pertenecen a uno de los tres grupos principales, que parecen situarse en un único continuo relacionado con el eje mediodorsal talámico, y cualquier región cortical determinada recibe información de cada uno de estos grupos. Curiosamente, los subnúcleos de la RTA no se agruparon juntos, sino que la AV, junto con la LD, formaron parte del grupo «primario». Los núcleos de este grupo estaban enriquecidos en genes que codifican neurotransmisores, canales iónicos y moléculas de señalización, todo lo cual contribuye a una cinética de canales más rápida y a potenciales de acción más estrechos. Por el contrario, el AM, junto con regiones como el MD, cayó en el grupo «secundario», que estaba fuertemente enriquecido en genes neuromoduladores. Existe una fuerte evidencia de que al menos un subnúcleo de la MD, la MD parvocelular en primates no humanos, es un relé de orden superior para la PFC dorsolateral, ya que recibe entradas de las neuronas de la capa V y VI y parece modular la conectividad intercortical (Schwartz et al., 1991; Rovó et al., 2012; Mitchell, 2015; Collins et al., 2018). El MA también parece recibir entradas de las capas V y VI de la corteza, al menos en primates no humanos, lo que plantea la posibilidad de que pueda actuar como un relé de orden superior (Xiao et al., 2009), aunque en la rata se ha categorizado como un relé de primer orden (Varela, 2014). Curiosamente, la DA del ratón no parecía ajustarse a ninguno de los tres grupos definidos por Phillips et al. (2018).

Además de estas diferencias moleculares, cada vez hay más pruebas de que la RTA es más que un relé pasivo de información hipotalámica y del tronco cerebral a la corteza. Trabajos recientes han mostrado cómo las manipulaciones selectivas en la RTA tienen un profundo impacto en muchas estructuras de la corteza límbica, lo que probablemente contribuye a los déficits cognitivos observados en mamíferos con daños en la RTA. Por ejemplo, la inactivación temporal de la RTA de rata alteró los patrones de disparo en forma de rejilla de las neuronas de la corteza entorrinal medial (MEC), mientras que las lesiones de la RTA redujeron el número de neuronas de la rejilla en la MEC (Winter et al., 2015). Esta evidencia apoya la hipótesis de que las entradas de las células de dirección de la cabeza de la ATN están involucradas en la formación de los patrones de las células de rejilla de la MEC (Winter et al., 2015). Además, los trazadores virales demostraron la vía para la transferencia de información de la dirección de la cabeza desde la AD a la MEC a través del presubículo (Huang et al., 2017), con el microcircuito inhibitorio dentro del presubículo que posiblemente mantiene la señal de dirección de la cabeza (Simonnet et al., 2017; Simonnet y Fricker, 2018). Además, las lesiones de NTA en ratas también provocan cambios microestructurales en el hipocampo y el CSR (Harland et al., 2014). Junto con graves alteraciones de la memoria espacial, Harland et al. (2014) observaron reducciones sustanciales en las densidades de las espinas dendríticas, que se asocian con la plasticidad sináptica en la corteza CA1 del hipocampo y en la corteza granular b del RSC. Por último, la estimulación de alta frecuencia (~130 Hz) de la RTA de roedores aumentó la neurogénesis en el giro dentado y ayudó al rendimiento en tareas de memoria (Toda et al., 2008; Encinas et al., 2011; Hamani et al, 2011).

De forma similar, la estimulación de la RTA en mamíferos mayores moduló el potencial de campo del hipocampo de forma dependiente de la frecuencia y aumentó la respuesta BOLD en el hipocampo y el CPF (Stypulkowski et al., 2014; Gibson et al., 2016); y, por último, en humanos, los registros de múltiples electrodos de profundidad en pacientes con epilepsia mostraron que la estimulación de alta frecuencia (~130 Hz) de la RTA era capaz de desacoplar redes neuronales a gran escala que incluían el hipocampo, la corteza insular, la corteza parahipocampal y el CPF dorsolateral (Yu et al, 2018).

Direcciones futuras

Nuestra comprensión de las interacciones córtico-talamo-corticales y su propósito son todavía limitadas, especialmente con respecto a los relés de orden superior. Sin embargo, sobre la base de los hallazgos actuales, parece haber alguna evidencia de que el AM (Figura 2) podría actuar como un relé de orden superior a la corteza en los primates, mientras que el AD es un relé de primer orden. Sin embargo, todavía no se ha explorado por completo cómo el AV y los subnúcleos del LD influyen en el córtex. También hay que investigar las influencias de fuera del circuito límbico. Por ejemplo, es probable que las entradas del estriado dorsal y de la corteza precentral medial estén modulando el theta dentro de la RTA, el LD, la formación del hipocampo y el MEC para la formación de células reticulares (Mehlman et al., 2019a,b). También es clave para nuestra comprensión si la relación de cualquier proyección cortico-talamo-cortical que involucre a ATN y LD se conserva a través de las especies. Hasta ahora, las interacciones córtico-talamo-corticales se han centrado en gran medida en modelos de roedores (Sherman, 2016; Schmitt et al., 2017). Los ratones y las ratas proporcionan un gran punto de partida para la prueba de principios, pero carecen del desarrollo cortical y talámico presente en especies de orden superior, como los primates no humanos y los humanos (Halassa, 2018). Por lo tanto, es probable que existan diferencias en aspectos fundamentales de los circuitos talamocorticales entre especies que aún esperan ser descubiertas.

Lo que aún queda por entender en neurociencia, y con relevancia específica para este artículo de revisión, es cómo el NTA y el LD están gestionando los diversos flujos de información aferente que reciben; claramente las proyecciones de la capa VI desde el CSR son importantes (Mitchell et al, 2018). Además, es fundamental que se caracterice la naturaleza de las señales eferentes que transmiten a la corteza. Serán de gran interés los experimentos con animales y humanos que registren la actividad neural de los subnúcleos ATN y LD y sus dianas corticales durante tareas conductuales relevantes. Alterar el funcionamiento talámico, estriado o cortical, utilizando agentes farmacológicos u optogenéticos, y dirigirse a capas celulares específicas o tipos de células utilizando enfoques transgénicos o de vectores virales también será esencial para diseccionar el aprendizaje y la memoria específicos, y las funciones de navegación de estos circuitos talamocorticales.

Por último, las técnicas de imagen todavía están limitadas por la falta de resolución y siguen luchando para definir los núcleos talámicos individuales (Aggleton et al., 2016). Sin embargo, utilizando un escáner de imágenes magnéticas de 7T y técnicas avanzadas de procesamiento de imágenes, se han podido dilucidar algunos de los componentes microestructurales de la DM en humanos (Pergola et al., 2018). En consecuencia, pueden aplicarse estrategias similares a los estudios de neurociencia cognitiva y conductual que investigan la RTA y la LD, con la advertencia de que, al menos para la RTA, se trata de una estructura talámica mucho más pequeña. También se han realizado cada vez más trabajos en los que se examinan las interacciones corticales de la RTA durante las cirugías de implante de electrodos para la epilepsia refractaria en humanos. Esperamos que estas oportunidades se utilicen más en el futuro, especialmente junto con tareas cognitivas y conductuales detalladas y análisis avanzados de neuroimagen de estos pacientes.

Observaciones finales

Las evidencias de animales y humanos apoyan la importancia de las interacciones corticales y subcorticales durante los procesos cognitivos, incluyendo el aprendizaje y la memoria, y la navegación. Las técnicas modernas de neurociencia deben utilizarse ahora para explorar cómo y por qué estas interacciones son tan críticas cuando estamos aprendiendo nueva información, u optimizando nuestros comportamientos. Para avanzar en nuestro conocimiento, debemos caracterizar los mecanismos subyacentes que sustentan estas interacciones entre estructuras neuronales importantes para la formación de nuevos recuerdos, tanto en el cerebro normal, para lo que siguen siendo esenciales los modelos animales, como en pacientes con enfermedades neurodegenerativas y trastornos neuropsiquiátricos.

Contribuciones de los autores

BP y AM han contribuido a la redacción de este manuscrito.

Financiación

Los autores cuentan con el apoyo de una beca Wellcome Trust Senior Fellowship para AM (110157/Z/15/Z). Este artículo se publica con fondos de acceso abierto del COAF Block Grant a la Universidad de Oxford.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de intereses.