Fronteras en Microbiología

Introducción

La continua diseminación de bacterias multirresistentes (MDR) es una grave amenaza para la salud mundial. Las encuestas microbiológicas y epidemiológicas encargadas por instituciones públicas y privadas dibujan un retrato aterrador de la aparición de la resistencia a los β-lactámicos tanto en la comunidad como en el ámbito hospitalario. Uno de los principales mecanismos de resistencia a los antibióticos entre las bacterias Gram negativas es la producción de β-lactamasas. Las β-lactamasas son enzimas que inactivan los antibióticos β-lactámicos al hidrolizar el enlace amídico del anillo β-lactámico. Las β-lactamasas son determinantes de la resistencia bacteriana que se conocen desde hace más de setenta años, aunque los detalles de su evolución, diseminación y capacidad hidrolítica siguen siendo un gran reto científico.

Actualmente se utilizan dos sistemas de clasificación para clasificar las β-lactamasas. El sistema de clasificación de Ambler, introducido hace más de treinta años, divide las β-lactamasas en cuatro clases (A, B, C y D) en función de sus secuencias de aminoácidos (Ambler, 1980). El sistema de clasificación Bush-Medeiros-Jacoby agrupa las β-lactamasas según sus propiedades funcionales; este sistema de clasificación utiliza perfiles de sustrato e inhibidores en un intento de organizar las enzimas de forma que puedan correlacionarse con su fenotipo en los aislados clínicos (Bush y Jacoby, 2010). Para simplificar esta revisión, nos referiremos al sistema de clasificación de Ambler.

Las enzimas de clase A incluyen tanto las β-lactamasas mediadas por plásmidos como las codificadas cromosómicamente que demuestran un espectro amplio (por ejemplo, TEM-1 y SHV-1), un espectro extendido (por ejemplo, CTX-M-15) y actividad carbapenemasa (por ejemplo, KPC-2). Las enzimas de clase B son metaloproteínas (MBL) que pueden hidrolizar penicilinas, cefalosporinas y carbapenems, como la metaloproteína de Nueva Delhi (NDM-1), recientemente descrita, que se encuentra en Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli (Kumarasamy et al., 2010). Las enzimas de clase C son cefalosporinas codificadas por cromosomas, como la AmpC inducible de Pseudomonas aeruginosa y la β-lactamasa P99 de Enterobacter spp. o mediadas por plásmidos, como la CMY-2, encontrada por primera vez en Escherichia coli. Las enzimas de clase D tienen preferencia por el sustrato de la oxacilina y se denominan oxacilinasas (por ejemplo, OXA-1). Estudios recientes han demostrado que las enzimas de clase D son una clase de β-lactamasas en rápida expansión y tienen enzimas que pueden hidrolizar cefalosporinas de espectro extendido (por ejemplo, OXA-10) y carbapenems (por ejemplo, OXA-23). Varias enzimas de clase D se encuentran a menudo en bacterias no fermentadoras como P. aeruginosa y Acinetobacter baumannii y, ocasionalmente, en E. coli y K. pneumoniae.

En la actualidad, hay tres inhibidores de β-lactamasas disponibles en el mercado: ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam (Figura 1). Se trata de inhibidores basados en un mecanismo que comparten una estructura β-lactámica común. Como grupo, son los más activos contra la mayoría de las β-lactamasas de clase A; las excepciones son la carbapenemasa KPC-2 y las TEM resistentes a los inhibidores (IRT) y las SHV. El clavulanato, el sulbactam y el tazobactam tienen menos efecto sobre las enzimas de clase C, y son esencialmente inactivos contra las enzimas de clase B y la mayoría de las de clase D (Bush y Jacoby, 2010).

Alentadoramente, las compañías farmacéuticas están desarrollando agresivamente y sacando al mercado nuevas combinaciones de antibióticos β-lactámicos con inhibidores de β-lactamasas. Varias de estas combinaciones están a punto de estar disponibles en la clínica. Un nuevo diseño prometedor para los inhibidores de β-lactamasas ha sido centrarse en andamios que puedan acilar rápidamente una amplia gama de β-lactamasas minimizando la hidrólisis. Esta revisión se centrará en los datos recientes sobre los mecanismos de inhibición de estos nuevos agentes, su actividad antimicrobiana y los avances en sus ensayos clínicos. En concreto, el avibactam y el MK-7655 son miembros de una nueva clase de inhibidores de betalactamasas no betalactámicos llamados diazabiciclooctanos (DBO) con un espectro de actividad más amplio que el de otros inhibidores. Las recientes modificaciones de los compuestos de ácido borónico (BA) han dado lugar a inhibidores muy potentes de la AmpC de E. coli que se esperan con impaciencia. Por último, el descubrimiento de un inhibidor de β-lactamasas «universal» ha sido un objetivo importante tanto para el mundo académico como para la industria farmacéutica, pero ha resultado ser todo un reto. Los datos emergentes muestran que este ideal podría no ser factible y los investigadores que estudian los mecanismos de inhibición de las β-lactamasas probablemente tendrán que desarrollar estrategias alternativas.

Diazabiciclooctanos

Avibactam

El avibactam (AVI) es un compuesto no β-lactámico de la clase de los DBO (Figura 2). Como inhibidor de las β-lactamasas, el AVI inactiva las β-lactamasas mediante una reacción de acilación rápida reversible y de desacilación relativamente lenta. Contra la mayoría de las β-lactamasas de clase A y clase C, esto se traduce en una baja tasa de recambio (Ehmann et al., 2012). La inhibición de las β-lactamasas por parte de AVI es en su mayor parte reversible y AVI demuestra una vida media de 16 minutos para TEM-1 que se aproxima mucho a un tiempo de generación de E. coli (Ehmann et al., 2012). Por lo tanto, a pesar de la reversibilidad de AVI, se prevé que AVI permanezca unido a TEM-1 durante la mayor parte de un ciclo de generación completo de E. coli, manteniendo así la enzima inactiva. A diferencia del ácido clavulánico y al igual que el sulbactam, AVI no induce la producción de β-lactamasas (Coleman, 2011). Además de la TEM-1 y la SHV-1, las β-lactamasas clínicamente importantes que son fácilmente inhibidas por AVI incluyen la carbapenemasa de serina KPC-2, la ESBL CTX-M-15, las β-lactamasas de clase C como la AmpC y algunas enzimas de clase D (OXA-48).

Un avance interesante es la combinación de este inhibidor de la DBO con una serie de antibióticos β-lactámicos que se han utilizado tradicionalmente para tratar las bacterias Gram-negativas. A pesar de la tendencia de esta clase de antibióticos a seleccionar ESBLs, las cefalosporinas de espectro expandido se consideran socios potenciales porque tienen un espectro de actividad más amplio. Como resultado, la combinación de ceftazidima-AVI tiene una potente actividad contra K. pneumoniae portadora de BLEE como SHV-5, otras BLEE y enzimas AmpC y también contra la mayoría de Klebsiella spp. que albergan la enzima KPC (Livermore et al., 2011). Contra P. aeruginosa, AVI revierte la resistencia a la ceftazidima mediada por AmpC, reduciendo las CIM de los mutantes y aislados totalmente desreprimidos a ≤8 mg/L (Mushtaq et al., 2010). Desafortunadamente, la ceftazidima-AVI carece de actividad contra A. baumannii y la mayoría de las especies de bacterias anaerobias (Citron et al., 2011; Zhanel et al., 2013).

Los datos emergentes de los ensayos clínicos registrados muestran que la ceftazidima-AVI es tan eficaz como el tratamiento con carbapenem para las infecciones complicadas del tracto urinario (ITU) y las infecciones intraabdominales complicadas (IIAc), incluidas las causadas por organismos gramnegativos resistentes a las cefalosporinas de espectro expandido (Zhanel et al., 2013). Además, un ensayo reciente de ceftazidima-AVI más metronidazol en el tratamiento de cIAIs encontró una tasa de respuesta clínica favorable en comparación con meropenem (Lucasti et al., 2013).

La ceftarolina es una nueva cefalosporina semisintética contra el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) con actividad de amplio espectro. La combinación de ceftarolina-AVI es activa frente a Enterobacteriaceae que producen KPC, varias ESBL (tipos CTX-M) y AmpC (enzimas cromosómicamente despresurizadas o mediadas por plásmidos), así como frente a las que producen más de uno de estos tipos de β-lactamasas (Castanheira et al., 2012b). Sin embargo, la actividad de la ceftarolina contra Acinetobacter spp. y P. aeruginosa es limitada. En un estudio clínico de infecciones del pie diabético (que suelen ser polimicrobianas), la ceftarolina-AVI redujo las CIM de la ceftarolina para las cepas de Enterobacter spp. resistentes y una cepa de Morganella, así como para los anaerobios Bacteroides fragilis y Prevotella spp. (Goldstein et al., 2013a). Está en marcha un ensayo clínico de fase 2 que compara la ceftarolina-AVI con el doripenem en adultos con ITU complicadas1

Los monobactámicos resisten la hidrólisis por parte de los MBL, por lo que otro socio prometedor para la AVI es el aztreonam. Por ejemplo, si alguna de las cepas de Enterbacteriaceae y P. aeruginosa es portadora de MBLs y coproduce ESBLs o AmpC, el aztreonam se dirigiría a las MBLs, mientras que el avibactam inhibiría las ESBLs y AmpC (Livermore et al., 2011; Crandon et al., 2012). Como tal, esta combinación será una adición muy bienvenida al formulario de antibióticos, ya que la seguridad y la eficacia de aztreonam ya están establecidas en la práctica clínica.

MK-7655

MK-7655, un nuevo DBO que es estructuralmente similar a AVI excepto por un anillo adicional de piperidina, muestra sinergia en combinación con imipenem contra K. pneumoniae productor de KPC y P. aeruginosa que expresa AmpC (Figura 2; Mangion et al., 2011; Hirsch et al., 2012). Los estudios muestran que a una concentración de 4 mg/L, MK-7655 reduce las CIM de imipenem para Enterobacteriaceae con carbapenemasas KPC de 16-64 mg/L a 0,12-1 mg/L (Livermore et al., 2013). Curiosamente, también se observa una sinergia para Enterobacteriaceae con resistencia a carbapenemasas mediada por la pérdida de porinas. Entre las cepas de P. aeruginosa, 4 mg/L de MK-7655 reduce la CIM de imipenem para todos los aislados, excepto los que tienen MBL.

A principios de 20121 se iniciaron dos ensayos clínicos de fase 2 separados de dos dosis (125 mg o 250 mg) de MK-7655 más imipenem-cilastatina frente a imipenem-cilastatina solo para el tratamiento de ITU complicadas o cIAI. Los resultados de estos ensayos se esperan con impaciencia.

BAs

Los efectos inhibidores de los BAs sobre las β-lactamasas se conocen desde hace varias décadas. El boro forma un enlace reversible con las β-lactamasas. Estudios recientes han demostrado que diferentes BAs son inhibidores de alta afinidad de la β-lactamasa AmpC de E. coli, de las β-lactamasas de clase A TEM-1, CTX-M y SHV-1, y de la β-lactamasa de clase C, ADC-7 de Acinetobacter spp. y P. aeruginosa (Drawz et al., 2010a; Winkler et al., 2013). Muchos BA se encuentran en etapas tempranas de desarrollo, sin embargo el progreso de estos compuestos avanza rápidamente.

A pesar del gran número de BA en desarrollo, sólo uno hasta ahora se acerca a los ensayos clínicos. Presentado por primera vez en la Conferencia Interscience sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia de 2012, el RPX7009 es un nuevo inhibidor basado en el boro que se está desarrollando en combinación con el biapenem (RPX2003; Figura 3; Castanheira et al., 2012a; Hecker et al., 2012; Sabet et al., 2012). RPX7009 carece de actividad antibacteriana directa, pero potencia la actividad del biapenem contra las enterobacterias productoras de carbapenemasas de clase A (por ejemplo, KPC, SME o IMI/NMC-A; Livermore y Mushtaq, 2013). Además, RPX7009 reduce las CIM de biapenem contra Enterobacteriaceae con antecedentes de β-lactamasas complejas (actividad AmpC o ESBL) y pérdidas de porinas. Lamentablemente, RPX7009 no inhibe las MBL de clase B ni las carbapenemasas de clase D. Contra Bacteroides y otros anaerobios selectos, el biapenem y el RPX7009 demuestran una actividad comparable a la del meropenem solo (Goldstein et al., 2013b). Con respecto a otros anaerobios (Fusobacterium spp y Prevotella) el biapenem y el RPX7009 son razonablemente activos. Los clostridios son una notable excepción con un rango que se extiende hasta 8 mg/L. Como era de esperar contra los Bacteroides productores de MBL, la actividad es escasa.

BAL30072 y BAL30376

BAL30072 (Figura 4) es un nuevo monosulfactama sideróforo similar al aztreonam. BAL30072 demuestra actividad contra una amplia gama de bacilos Gram negativos, incluidos Acinetobacter spp., P. aeruginosa, Burkholderia cepacia y algunas Enterobacteriaceae MDR (Page et al., 2010; Russo et al., 2011; Higgins et al., 2012). BAL30072 muestra potencia contra Enterobacteriaceae resistentes a los carbapenemes, incluidas las que tienen enzimas AmpC, ESBL y KPC, P. aeruginosa, incluida la mayoría de las cepas con MBL, y la mayoría de los aislados de A. baumannii, excepto los que producen OXA-58 (Mushtaq et al., 2013). Sin embargo, se sigue observando resistencia en los aislados de K. pneumoniae ST258 portadores de KPC. La adición de meropenem a BAL30072 aumenta la actividad contra ciertos aislados individuales de A. baumannii. BAL30072 se encuentra actualmente en un estudio de fase 1 y probablemente se combinará con meropenem en un futuro desarrollo clínico1.

Además de BAL30072, los investigadores también han desarrollado otro compuesto con amplia actividad contra las β-lactamasas llamado BAL30376, que combina tres β-lactamasas: la monobactama siderófora BAL19764, el inhibidor de β-lactamasas de clase C monobactámico puente BAL29880 para las cefalosporinasas de clase C, y el ácido clavulánico para inhibir las enzimas de clase A (Bush y Macielag, 2010). Serán necesarios más análisis in vitro y estudios en animales de BAL30376 antes de que se aclare su vía de desarrollo.

Nuevos carbapenems y más allá

Desarrollados originalmente en la década de 1970, los carbapenems se encuentran entre los antibióticos de más amplio espectro en uso clínico. Una de las principales ventajas de esta clase de agentes es su estabilidad frente a la hidrólisis por parte de muchas ESBL y cefalosporinas de clase C. La propiedad única de los carbapenems que merece su inclusión en esta revisión es su capacidad para inhibir tanto las β-lactamasas de clase A como las de clase C (Drawz y Bonomo, 2010; Papp-Wallace et al., 2011) y su alta afinidad por las transpeptidasas y carboxipeptidasas bacterianas que sintetizan la pared celular basada en el peptidoglicano. La clase de β-lactamasas carbapenem actúan como «sustratos lentos». Los análisis cristalográficos muestran cómo estos compuestos inactivan las enzimas de clase A y C basadas en la serina al adoptar conformaciones únicas en el sitio activo que desfavorecen la hidrólisis (oxígeno carbonilo fuera del hueco del oxianión). En las partes restantes de esta sección se examinará lo prometedor de algunos de estos carbapenems que son aparte del imipenem, el meropenem, el ertapenem y el doripenem.

El biapenem está disponible en Japón desde 2002 y actualmente se encuentra en un estudio clínico de fase 2 en Estados Unidos. El biapenem alcanza una alta concentración en el tejido respiratorio, lo que lo convierte en una opción atractiva para las infecciones pulmonares (Bassetti et al., 2011). El biapenem es hidrolizado por las MBL y su derivado bicíclico tiene una afinidad significativa por estas enzimas (Garau et al., 2005). Pruebas experimentales recientes demuestran que podría ser posible obtener nuevos inhibidores competitivos de las B2 MBL mediante la modificación de este compuesto bicíclico (Gatti, 2012).

Razupenem (SMP-601; Figura 5) es un β-metil carbapenem con actividad contra SARM, enterococos, incluido Enterococcus faecium, y muchas especies de Enterobacteriaceae. La actividad del razupenem no se ve anulada por las ESBL, pero las AmpC y las carbapenemasas de clase A parecen afectarla más que el ertapenem o el imipenem (Livermore et al., 2009). Los datos farmacodinámicos sugieren que el razupenem puede dosificarse igual para E. coli, Proteus mirabilis y Klebsiella spp. que para el SARM (MacGowan et al., 2011). Sin embargo, se ha interrumpido el desarrollo de razupenem.

LK-157 es un nuevo carbapenem tricíclico con potente actividad inhibidora frente a las β-lactamasas de serina (Figura 5; Plantan et al., 2007). El LK-157 es un análogo estructural cercano al sanfetrinem, un antibiótico oral de amplio espectro cuyo desarrollo se detuvo tras los ensayos clínicos de fase 2 (Babini et al., 1998). El LK-157 restablece la actividad disminuida de los antibióticos β-lactámicos contra una serie de cepas bacterianas que producen ESBL de clase A (excluyendo CTX-M y KPC), así como β-lactamasas de clase C (Paukner et al., 2009). Cabe destacar que los datos de un modelo de yeyuno de rata sugieren que el compuesto tiene una buena biodisponibilidad, lo que plantea la interesante posibilidad de un agente oral de amplio espectro activo contra las enzimas de clase A y C (Iglicar et al, 2009).

S-649266 es un nuevo antibiótico céfemico que promete ser estable contra los MBL2 Todavía se están dando detalles sobre este compuesto, pero los primeros informes indican que S-649266 es estable contra las cepas productoras de MBL y es eficaz contra A. baumannii, Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia spp. No se trata de un nuevo inhibidor de la β-lactamasa, pero la actividad contra los MBL merece una atención especial.

CXA-202 es la combinación de ceftolozane (CXA-201) con tazobactam (Figura 5). Esta formulación está dirigida a P. aeruginosa y otras cepas MDR y ha avanzado hasta los ensayos de fase 3. En sí mismo, no se trata de un nuevo inhibidor de la β-lactamasa, sino de un nuevo asociado. La actividad mejorada de la cefalosporina asociada se examinará detenidamente, ya que esta combinación representa un nuevo paradigma de ensayo en este ámbito.

Inhibidores de las enzimas de clase B

A excepción de aztreonam-AVI, BAL30072 y S-649266, ninguno de los demás β-lactámicos e inhibidores de β-lactamasas experimentales mencionados anteriormente tiene una actividad significativa contra los aislados que expresan MBL. Esto es problemático porque las MBL pueden propagarse rápidamente a través de elementos genéticos móviles, como se ha visto con la aparición global de la NDM-1 (Liu et al., 2013).

Los mecanismos hidrolíticos de las MBL son significativamente diferentes a los de otras clases de β-lactamasas, requiriendo uno o dos átomos de zinc dependiendo de la subclase. Nuestra comprensión de las MBLs es incipiente en comparación con las enzimas de clase A y C, mejor estudiadas (Dubus et al., 1995; Powers y Shoichet, 2002; Chen et al., 2006, 2009; Fisher y Mobashery, 2009). Una clase de agentes que parecen prometedores contra los MBL son los derivados de tiol. Los tioles, incluido el medicamento antihipertensivo captopril, inhiben eficazmente varios MBL, incluidos el NDM-1 y las enzimas de la subclase B1, B2 y B3 (Heinz et al., 2003; King et al., 2012). Los compuestos tiólicos utilizan los mismos mecanismos de quelación del zinc y desplazamiento hidrolítico. Parece que está justificado realizar más estudios clínicos utilizando estos compuestos en combinación con antibióticos.

Desafíos de la inhibición de las enzimas de clase D

Similar a las MBL en su diversidad, las β-lactamasas de clase D se denominan de tipo OXA por su capacidad de hidrolizar oxacilina. Sus perfiles de sustrato varían de estrecho a amplio espectro, incluyendo carbapenems (Nazik et al., 2012). En la actualidad, no se dispone de inhibidores de β-lactamasas eficaces contra las enzimas de clase D, pero están apareciendo datos prometedores.

Se están desarrollando varios inhibidores de enzimas de clase D. Por ejemplo, las sulfonas de penicilina sustituidas demuestran su eficacia contra varias enzimas OXA, incluida la OXA-24/40, una enzima clínicamente relevante encontrada en A. baumannii (Bou et al., 2010; Drawz et al., 2010b). Un compuesto en desarrollo, el 4,7-dicloro-1-benzotien-2-il sulfonilaminometil BA (DSABA), es el primer inhibidor de enzimas de clase D basado en BA. El DSABA inhibe también las enzimas de clase A y C y demuestra sinergia con el imipenem contra A. baumannii (Tan et al., 2010). También se ha descubierto una serie de inhibidores de β-lactamasas de tiofenil oxima con potencia contra OXA-24/40 (Tan et al., 2011). Resulta interesante que un compuesto reduzca la CIM de imipenem contra una cepa de A. baumannii productora de OXA-24/40 altamente resistente a imipenem.

Elegir el antibiótico asociado adecuado y los retos que se plantean

Determinar el β-lactámico ideal para un determinado inhibidor de β-lactamasas y definir la proporción del inhibidor con ese β-lactámico es un proceso complejo. De hecho, se ha sugerido que deben tenerse en cuenta varias consideraciones (1) la capacidad del inhibidor para proteger el anillo β-lactámico de la hidrólisis por parte de las enzimas objetivo clave; (2) la cantidad de inhibidor necesaria para proteger el anillo β-lactámico; (3) la viabilidad y estabilidad de la formulación; (4) los parámetros farmacocinéticos y de dosificación; y (5) el coste (Shlaes, 2013). Sin embargo, es difícil utilizar índices farmacocinéticos y farmacodinámicos estándar con los inhibidores porque tienen una actividad antimicrobiana intrínseca débil o nula y suelen ir asociados a un agente antimicrobiano activo. La modelización matemática es un enfoque para estos desafíos. El uso de sistemas matemáticos en los modelos farmacodinámicos puede ayudar a definir regímenes para los inhibidores con el fin de evitar el etiquetado falso de un fármaco como ineficaz debido a los fallos de dosificación (Bush, 2012).

El informe de un único aislado de K. pneumoniae que produce una carbapenemasa de serina, un MBL, un ESBL y una carbapenemasa AmpC codificada por un plásmido subraya el reto de utilizar antibióticos β-lactámicos en el entorno clínico (Pournaras et al., 2010). El tratamiento de este tipo de patógenos con un β-lactámico probablemente requerirá uno con alta estabilidad a muchas β-lactamasas comunes (por ejemplo, aztreonam), junto con dos o más inhibidores de β-lactamasas que inhiban MBLs y β-lactamasas de serina. Un ejemplo es el compuesto triple BAL30376 (Bush y Macielag, 2010; Livermore et al., 2010; Page et al., 2011). Además de ejercer un efecto bactericida contra una amplia gama de organismos productores de β-lactamasas, incluyendo cepas que eran resistentes a otras β-lactamasas (excepto a las carbapenemasas KPC); BAL30376 también es relativamente refractario a la selección de mutantes resistentes (Page et al, 2011).

Perspectiva de futuro

La mayoría de los compuestos revisados en este artículo se encuentran en fases preclínicas y (con la excepción de AVI y MK-7655) están a años de distancia de su disponibilidad. Por lo tanto, el ritmo de desarrollo de fármacos debe aumentar para cumplir el objetivo de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América de contar con 10 nuevos fármacos sistémicos para tratar las infecciones causadas por bacterias resistentes para 2020 (Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América, 2010; Boucher et al., 2013). La falta de candidatos a fármacos potencialmente activos contra los MBL es una gran preocupación. Para las infecciones causadas por bacterias que albergan MBL, las opciones de tratamiento se limitan a las polimixinas, la tigeciclina y la fosfomicina. Además, en todo el mundo se notifican nuevas β-lactamasas con una frecuencia alarmante, lo que sigue poniendo a prueba nuestro armamento antibiótico actual (Lamoureaux et al., 2013). Si bien los nuevos inhibidores de β-lactamasas con nuevos mecanismos de acción proporcionan avances sustanciales en comparación con los agentes actualmente disponibles, los avances incrementales en las clases existentes también son valiosos y deben ser fomentados (Page y Heim, 2009). La larga búsqueda de un inhibidor universal de la β-lactamasa se está volviendo cada vez más quijotesca con enfoques más pragmáticos, como las combinaciones de fármacos, ahora un paradigma principal.

Recientemente se ha propuesto una plétora de estrategias para vigorizar el desarrollo de fármacos (Infectious Diseases Society of America, 2012; Spellberg et al., 2013). Entre ellas se encuentran la realización de ensayos clínicos de superioridad y específicos para cada organismo, la transparencia mediante la notificación pública del uso de antibióticos vinculada al reembolso, el uso de técnicas moleculares para la confirmación diagnóstica de las indicaciones de los antibióticos y la investigación de agentes que modifiquen las respuestas inmunitarias del huésped a los patógenos para eludir la selección de la resistencia. También sugerimos que se preste atención a los agentes alternativos con actividad contra las β-lactamasas. Se justifican más estudios de investigación, sobre todo porque los MBL son importantes impulsores de fenotipos panresistentes. Seguimos siendo positivos en nuestras perspectivas, ya que los progresos realizados hasta la fecha merecen la confianza de que habrá nuevos fármacos muy pronto.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Agradecimientos

El Dr. R. Watkins cuenta con el apoyo de una beca de investigación de la Fundación General de Akron. No informa de conflictos de intereses financieros. No se utilizó asistencia de escritura en la producción de este manuscrito. Este trabajo fue apoyado en parte por los fondos y / o instalaciones proporcionadas por el Departamento de Asuntos de Veteranos de Cleveland, el Programa de Desarrollo de Carrera de Asuntos de Veteranos a la Dra. K. M. Papp-Wallace, el Programa de Revisión de Méritos de Asuntos de Veteranos y el Centro de Educación de Investigación Geriátrica y Clínica de la Red de Servicios Integrados de Veteranos 10 al Dr. R. A. Bonomo. El Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de la Salud bajo los números de concesión R01 AI100560 y R01 AI063517 al Dr. R. A. Bonomo también apoyó este trabajo. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales de los Institutos Nacionales de Salud. Los doctores K. M. Papp-Wallace y R. A. Bonomo cuentan con fondos de investigación de AstraZeneca y el Dr. R. A. Bonomo también recibe ayudas de investigación de Merck y Rib-X.

Notas de pie de página

1. ^www.clinicaltrials.gov
2. ^www.shionogi.com/pdf/RDmeeting2012.pdf

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