Hepatomegalia masiva secundaria a amiloidosis con química hepática normal

Abstract

La amiloidosis de cadenas ligeras (AL) es una enfermedad de proteínas fibrosas mal plegadas, del subtipo kappa o lambda, que pueden depositarse en uno o más órganos, causada por una proliferación de células plasmáticas. El hígado es, en raras ocasiones, el principal sistema orgánico afectado y raramente el único órgano afectado por el depósito de amiloide. En la afectación hepática, los hallazgos más comunes son la hepatomegalia y la elevación de la fosfatasa alcalina sérica. Presentamos un caso de un varón de 50 años que acudió a nuestra consulta de gastroenterología con una marcada hepatomegalia secundaria a amiloidosis hepática, junto con afectación de la médula ósea y síndrome nefrótico. Las biopsias, junto con la tinción con rojo Congo, demostraron un 95% de sustitución de la estructura hepática y un 80% de sustitución de la médula ósea con depósito de amiloide. A pesar de estos hallazgos, la química hepática, la función renal y el recuento sanguíneo eran normales. Nuestro caso presenta no sólo el raro hallazgo de una amiloidosis hepática primaria, sino también una presentación atípica de este trastorno. Aunque es rara, la amiloidosis AL debe estar en el diagnóstico diferencial de cualquier paciente que se presente con hepatomegalia inexplicable, proteinuria de rango nefrótico, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, fatiga, pérdida de peso o antecedentes de gammapatía monoclonal de significado indeterminado.

© 2020 El/los autor/es. Publicado por S. Karger AG, Basilea

Introducción

La amiloidosis abarca un grupo raro de trastornos que resultan del depósito extracelular de proteínas amiloides en uno o más órganos. Los depósitos amiloides consisten en agregados de proteínas insolubles que forman fibrillas . La acumulación progresiva de amiloide puede alterar la arquitectura de los tejidos y conducir a una disfunción de los órganos y, en casos graves, a una insuficiencia orgánica potencialmente mortal.

La amiloidosis de cadena ligera (AL), anteriormente denominada amiloidosis primaria, representa el tipo más común de amiloidosis sistémica. Se produce como resultado de una sobreproducción de cadenas ligeras de inmunoglobulinas clonales en pacientes con proliferación monoclonal de células plasmáticas u otro trastorno linfoproliferativo de células B . La mayoría de los pacientes afectados por la amiloidosis AL son mayores de 50 años, y la prevalencia e incidencia son mayores en los hombres que en las mujeres. Se produce en aproximadamente el 10-15% de todos los pacientes con mieloma múltiple. El corazón es el órgano más comúnmente afectado en la amiloidosis AL (71% de los pacientes) . Otros órganos y sistemas frecuentemente afectados son el riñón, el sistema nervioso periférico y el tracto gastrointestinal.

La afectación hepática en la amiloidosis AL es común, aunque rara vez es el único órgano afectado por el depósito de amiloides. Cuando el hígado está implicado, el amiloide se deposita dentro del espacio de Disse a lo largo de los sinusoides hepáticos o dentro de las paredes de los vasos sanguíneos hepáticos . Las manifestaciones clínicas de la amiloidosis hepática suelen ser leves y con frecuencia incluyen hepatomegalia, y elevación de la fosfatasa alcalina sérica y de otras sustancias químicas hepáticas. En casos raros, se observa hipertensión portal, rotura hepática o insuficiencia hepatorrenal . Aquí, presentamos un caso inusual de amiloidosis hepática primaria que afecta a un paciente con hepatomegalia y síndrome nefrótico, pero con una química hepática y una función renal normales.

Presentación del caso

Un varón caucásico de 50 años, con antecedentes de obesidad, diabetes mellitus tipo 2 controlada con metformina e insulina, y esofagitis por reflujo tratada con omeprazol, fue remitido a nuestra clínica con molestias constantes de plenitud en el cuadrante superior derecho, con una pérdida de peso de 18 kg en los últimos 4 años, incluyendo una pérdida de peso de 4,5 kg en el último mes. Las transaminasas habían fluctuado hasta 2 veces lo normal en los 20 años anteriores. Una biopsia hepática realizada 15 años antes reveló una esteatosis hepática con un infiltrado inflamatorio moderado, focos de necrosis fragmentaria y fibrosis sin puentes. En el momento de la presentación, el paciente describió saciedad precoz, náuseas, mareos ortostáticos, tos crónica y atrofia muscular. Negó dolor torácico, disnea, palpitaciones o síntomas urinarios. Los antecedentes familiares eran positivos para diabetes mellitus y cáncer colorrectal sin enfermedad hepática ni amiloidosis. El paciente negó antecedentes de consumo de alcohol o factores de riesgo de exposición a la hepatitis viral. En una tomografía computarizada se observó una marcada hepatomegalia, predominantemente en el lóbulo izquierdo, sin otra anormalidad (Fig. 1). La colonoscopia reciente demostró un pólipo hiperplásico diminuto.

En la exploración física, la presión arterial era de 110/66, el peso de 79,8 kg y el IMC de 27,4. Se observaban capilares prominentes en la parte superior anterior del tórax, y la exploración cardíaca no presentaba ninguna anomalía. El lóbulo hepático izquierdo era palpable 7 cm por debajo del xifoides sin esplenomegalia, ascitis discernible o edema pediátrico. Los valores de laboratorio incluían albúmina 3,6 gm/dL, fosfatasa alcalina 85 UI/L, ALT 14 UI/L, AST 24 UI/L, bilirrubina total 0,57 mg/dL, proteínas totales 6,8 gm/dL, BUN 9,8 mg/dL, creatinina 0,73 mg/dL, glucosa 96 mg/dL, recuento de plaquetas 371.000, MCV 89, y HbA1C 5.7.

La orina de 24 horas mostró un total de proteínas de 6,3 g; la inmunofijación de la orina demostró una débil cantidad de cadena ligera lambda libre monoclonal, y la electroforesis de proteínas séricas demostró un patrón inflamatorio agudo. La inmunofijación del suero no detectó proteínas monoclonales. Los valores de APTT, INR, CK, HBsAg, HCV Ab, AFP, TTG IgA e IgA total fueron normales o negativos. Los estudios de conducción nerviosa en las extremidades superiores fueron normales. El ecocardiograma fue inespecífico. La biopsia hepática reveló un parénquima infiltrado con depósitos amorfos, eosinófilos y globulares que afectaban al 95% de la muestra, principalmente en los sinusoides con escasos hepatocitos intactos, y fibrosis portal (Fig. 2). Una tinción con rojo Congo reveló material congofílico con birrefringencia verde bajo luz polarizada, confirmando el amiloide formado por cadenas ligeras de inmunoglobulina lambda (Fig. 2). No se identificó esteatosis y el parénquima fue negativo para el hierro. La relación kappa/lambda estaba elevada en 34 mg/L (normal a 26,3). La beta 2 microglobulina, la IgA y la IgG séricas eran normales, con una leve disminución de la IgM. La posterior biopsia de médula ósea reveló un 80% del espacio ocupado por amiloide, confirmado por la tinción con rojo Congo (Fig. 3). Los blastocitos no estaban aumentados y el hierro de almacenamiento estaba disminuido. Mediante inmunohistoquímica y citometría de flujo se detectó una población de células plasmáticas restringida a la cadena ligera Lambda, que representaba el 10-20% de la celularidad total. Las células plasmáticas monoclonales expresaban CD 138, CD 38, CD 10 y CD 56. Un recuento sanguíneo completo concurrente fue normal con ausencia de formación de rouleaux. El análisis citogenético mostró un cariotipo masculino normal en todas las células analizadas.

El paciente fue tratado con quimioterapia consistente en bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona durante 6 meses, y desarrolló una neuropatía periférica. La repetición de la biopsia de médula ósea realizada 7 meses después del cese del tratamiento demostró una disminución del número de células plasmáticas restringidas a la cadena ligera lambda hasta el 3-5% de la celularidad. En ese momento, los depósitos de amiloide representaban el 20-40% del espacio de la médula. Una tercera biopsia de médula ósea realizada 6 meses después reveló que la carga de células plasmáticas era de aproximadamente el 5-10%, con <1% de cadenas ligeras lambda restringidas; sin embargo, el material amiloide ocupaba el 60-80% del espacio de la médula.

Discusión

La amiloidosis de la AL es rara, con una incidencia de 10-15 pacientes por millón al año en los Estados Unidos . Las manifestaciones clínicas varían mucho según la afectación de los órganos, lo que puede dificultar un diagnóstico rápido. La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada es una manifestación frecuente, que se da en aproximadamente el 70-80% de los casos; sin embargo, los hallazgos inespecíficos en el ecocardiograma dificultan su uso como característica diagnóstica . La afectación hepática se presenta con frecuencia con hepatomegalia y alteraciones de la función hepática, y suele ir acompañada de síndrome nefrótico (definido como proteinuria >3,5 g/24 h e hipoalbuminemia), hipotensión ortostática o neuropatía periférica en el momento del diagnóstico.

Aunque la afectación hepática no es inusual en la amiloidosis AL, es particularmente rara como principal órgano afectado . Nuestro caso de amiloidosis hepática es digno de mención en varios aspectos. A pesar de la sustitución del 95% de la estructura hepática por el depósito de amiloide, las pruebas químicas de la función hepática de nuestra paciente eran completamente normales en el momento del diagnóstico. Esto incluía una fosfatasa alcalina normal, que suele estar significativamente elevada en la amiloidosis AL. Los niveles de factores de coagulación también eran normales, junto con los niveles de albúmina, creatinina y nitrógeno ureico en sangre, a pesar del síndrome nefrótico concurrente. Por último, su recuento sanguíneo era normal a pesar de la presencia de una cantidad significativa de amiloide en la médula ósea.

La prueba diagnóstica inicial más común para la amiloidosis AL es la inmunofijación del suero o la orina para detectar una inmunoglobulina de cadena ligera monoclonal. Sin embargo, el diagnóstico definitivo requiere la demostración histológica del amiloide. La aspiración de la almohadilla de grasa o la biopsia de la glándula salival son métodos útiles, aunque la sensibilidad de estos métodos puede no demostrar los depósitos de amiloide, en cuyo caso podrían ser necesarias biopsias específicas de órganos. En nuestro paciente, la inmunofijación de la orina demostró una cadena ligera libre lambda débil. La proteinuria, otro hallazgo característico de la amiloidosis AL, también estaba presente. Dado que otros trastornos, además de la amiloidosis AL, pueden dar lugar a proteinuria de rango nefrótico con cadena ligera libre de lambda en orina, se realizó una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico. El método preferido de biopsia hepática en casos de sospecha de amiloidosis AL es un enfoque transyugular . Se han notificado complicaciones hemorrágicas tras la biopsia hepática por sospecha de amiloidosis; sin embargo, la tasa de incidencia global es de aproximadamente el 5%.

La estrategia de tratamiento principal para la amiloidosis AL utiliza la quimioterapia con el objetivo de atacar el clon de células plasmáticas o de células B subyacente. El tratamiento actual utiliza un inhibidor del proteasoma, normalmente bortezomib, en combinación con agentes alquilantes (melfalán o ciclofosfamida) y dexametasona. Aproximadamente el 25% de los pacientes con amiloidosis AL cumplen los requisitos para recibir un trasplante autólogo de células madre, que a menudo se combina con quimioterapia. Nuestra paciente fue tratada con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona sin trasplante autólogo de células madre, un régimen que produce una tasa de respuesta del 40% cuando el hígado es el principal órgano afectado. En la actualidad, los esfuerzos para inhibir la formación de amiloide o promover su interrupción han tenido un éxito limitado.

El pronóstico de la amiloidosis AL depende de los sistemas de órganos afectados, pero suele ser malo cuando el corazón está implicado. La mediana de supervivencia de la amiloidosis AL complicada por una miopatía cardíaca grave es de <1 año . Factores como la hiperbilirrubinemia y el aumento del número de células plasmáticas se asocian a una menor supervivencia global. En los pacientes con amiloidosis hepática primaria, la mediana de supervivencia es <1 año. Estos malos resultados pueden atribuirse en parte al retraso en el diagnóstico y la terapia. Los datos recogidos por el Amyloid Research Consortium indican que el 37% de los pacientes son diagnosticados un año después de la aparición de los síntomas iniciales y, normalmente, con la enfermedad avanzada. Si la amiloidosis AL no se trata, puede culminar en un rápido fallo hepatorrenal. Cuando se trata la amiloidosis AL, la cantidad de células plasmáticas clonalmente anormales residuales se considera el principal indicador de la respuesta al tratamiento, más que el amiloide residual, que puede variar de una muestra a otra.

Hoy en día, nuestra paciente se encuentra estable 2 años después del cese de la quimioterapia, con una carga residual de células plasmáticas lambda de <1% de las células, en comparación con el 10-20% de las células observadas en la biopsia de médula ósea inicial. Los factores que pueden haber contribuido a un mejor pronóstico en este caso incluyen que el hígado es el principal órgano afectado, que no hay afectación cardíaca y que la función hepática y renal es normal.

En conclusión, la amiloidosis AL puede manifestarse en un amplio espectro de presentaciones, incluida la enfermedad específica de un órgano, como la amiloidosis hepática primaria descrita en este paciente. Aunque la amiloidosis AL es rara y los signos y síntomas son a menudo inespecíficos, debe estar en el diagnóstico diferencial de cualquier paciente que presente hepatomegalia inexplicable, proteinuria de rango nefrótico, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, fatiga, pérdida de peso o una historia de gammapatía monoclonal de significado indeterminado.

Declaración de ética

Se obtuvo el consentimiento informado del paciente para publicar este trabajo. En este informe no se menciona el nombre del paciente ni ninguna otra información sanitaria protegida (PHI). La Junta de Revisión Institucional (IRB) de la Universidad de Idaho revisó este informe de caso y determinó que no se requiere la aprobación de la IRB para su publicación.

Declaración de divulgación

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.

Fuentes de financiación

No hay fuentes de financiación de las que informar.

Contribuciones de los autores

L.J.H. fue el médico que atendió al paciente. Todos los autores hicieron contribuciones sustanciales al análisis e interpretación de los datos y la redacción y revisión del manuscrito. Todos los autores aprobaron el proyecto final que se presentará.

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