Identificación de los genes diana de BATF críticos para su función en las respuestas inmunitarias

Abstract

BATF, un factor de transcripción AP-1 específico del sistema inmunitario, funciona junto con IRF4 y JUNB para regular genes importantes para la recombinación del cambio de clase de anticuerpos (CSR) en los linfocitos B y para la diferenciación funcional de distintos subconjuntos de células T helper (Th) CD4+, incluyendo las células Th2, Th9, Th17 y Tfh. Los ratones BatfΔZ/ΔZ(KO) muestran fenotipos directamente relacionados con deficiencias en los tipos celulares mencionados. En un intento de definir los cambios en la expresión génica responsables de estos fenotipos, se realizó RNA-seq para perfilar los transcritos en las células B de ratones KO frente a los WT. Los análisis bioinformáticos identificaron 47 genes cuyas transcripciones estaban sobrerrepresentadas o infrarrepresentadas en ausencia de BATF. Muchos de los transcritos que se encontraron mal regulados en las células B KO también lo estaban en las células T KO, lo que sugiere que estos genes son objetivos moleculares comunes de la actividad transcripcional de BATF. La reexpresión de BATF mediada por retrovirus en las células KO dio lugar a la regulación adecuada de estos genes diana. Además, las células B KO reconstituidas con BATF fueron capaces de someterse a la RSC y las células T CD4+ ingenuas que reexpresaron BATF pudieron diferenciarse en subconjuntos Th2 y Th17. Nuestros esfuerzos actuales están empleando esta estrategia de rescate con retrovirus que expresan proteínas BATF modificadas por su unión al ADN, dimerización y propiedades transcripcionales para entender mejor los parámetros moleculares que controlan cómo BATF regula los conjuntos de genes en las células B y T. Nuestro objetivo a largo plazo es explotar la regulación de BATF para estrategias in vivo de manejo de la inflamación y los trastornos autoinmunes.