Inflamación bronquial, síntomas respiratorios y función pulmonar en el síndrome de Sjögren's primario | Archivos de Bronconeumología

Introducción

El síndrome de Sjögren primario (SSp) es una enfermedad sistémica caracterizada por un proceso inflamatorio autoinmune crónico. El hallazgo anatomopatológico más relevante que lo caracteriza es la presencia de una infiltración linfocítica focal de las glándulas exocrinas, siendo uno de los principales criterios diagnósticos. La inflamación conduce a la destrucción y atrofia glandular que evoluciona hacia la sequedad de las mucosas, principalmente oculares (queratoconjuntivitis sicca), orales (xerostomía), traqueales (xerotraquea) y vaginales (xerosis vaginal).1,2 Los pulmones comparten con las glándulas exocrinas una estructura similar, por lo que su afectación puede hacerse evidente en el curso del síndrome. Los síntomas respiratorios más frecuentes son la tos crónica y la disnea,3,4 que pueden reflejar una afectación del árbol bronquial o del parénquima pulmonar.5-En la literatura, las series de casos que han estudiado la fisiopatología de la tos y la disnea en el SSp implican un patrón inflamatorio del intersticio pulmonar y/o una afectación concomitante de la vía aérea periférica, principalmente3,8,9, aunque se ha descrito una pobre correlación entre los síntomas, la histopatología, la función pulmonar y la radiología en el SSp9.-11 Por otro lado, se desconoce si la inflamación presente en la luz bronquial, que no ha sido estudiada en su totalidad, puede reflejar un estadio temprano o tardío en la historia natural del síndrome en aquellos pacientes que cumplen los criterios diagnósticos de consenso de 200212 y, por tanto, si la histopatología debe considerarse, en cambio, el patrón de referencia de la enfermedad.2 Los objetivos de este estudio son describir las características clínicas de la función pulmonar y la inflamación presente en la luz bronquial de los pacientes diagnosticados de SSp, y analizar si el perfil inflamatorio, obtenido de forma no invasiva mediante el análisis de esputo inducido, se asocia con la presencia de síntomas respiratorios.

Pacientes y métodosPoblación de estudio

La población de estudio se reclutó a partir de pacientes atendidos de forma consecutiva en una consulta externa de reumatología y que cumplían los criterios de consenso del pSS (criterios de consenso del American College of Rheumatology)12 mediante datos subjetivos y objetivos de xerostomía y queratoconjuntivitis sicca y uno de los criterios de autoinmunidad. Estos incluyen el hallazgo de uno o más focos de infiltrados inflamatorios detectados en la biopsia de las glándulas salivales menores (grados 3-4 de Chisholm-Mason: al menos un infiltrado linfocítico focal de ≥50 linfocitos/4mm2) y/o la presencia de autoanticuerpos Ro/La+, junto con la presencia de síntomas de queratoconjuntivitis sicca o xeroftalmia y la positividad para una de las siguientes pruebas: Schirmer, Rosa de Bengala, sialometría, sialografía, gammagrafía, ecografía o resonancia magnética de las glándulas salivales. Se excluyeron los pacientes que presentaban uno de los siguientes criterios: SS secundario a enfermedad del tejido conectivo, fumador activo, medicación que produzca tos (por ejemplo, inhibidores de la ECA), quimioterapia, rinosinusitis, diagnóstico de reflujo gastroesofágico, neumopatías crónicas (específicamente asma, laboral o inducida por radioterapia).

El protocolo de investigación del estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Tras ser informados y aceptar la participación voluntaria en el estudio, se obtuvo el consentimiento informado de cada paciente, y se procedió a la recogida de los datos detallados en el protocolo si el paciente cumplía los criterios de inclusión.

Variables

Se identificaron variables demográficas (edad y sexo), síntomas de afectación sistémica (ocular, oral, otorrinolaringea, otras afectaciones) y síntomas respiratorios específicos (disnea, tos y sibilancias). Se definieron las siguientes variables: síntoma inicial (primer síntoma que aparece del síndrome), síntoma dominante (reportado como más molesto o constante), tiempo transcurrido desde el inicio del primer síntoma del síndrome hasta la toma de la muestra de esputo y el tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la toma de la muestra de esputo. Se estudiaron los patrones radiológicos y las funciones pulmonares: espirometría (FVC, FEV1), volúmenes pulmonares (TLC, RV) y difusión (DLCO y KCO), con provocación bronquial con metacolina (PC20). El patrón inflamatorio bronquial se obtuvo mediante el recuento celular diferencial del esputo inducido. Se consideró que el esputo tenía un perfil normal cuando presentaba una celularidad inferior al percentil 90 de los valores de referencia, y patológico si presentaba niveles superiores.13

TécnicasFunción pulmonar

De acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR),14 se realizaron las siguientes pruebas en diferentes días.

Para la espirometría forzada con prueba broncodilatadora con la inhalación de 200μg de salbutamol, se utilizó un espirómetro Datospir 500 (Sibelmed® S.A., Barcelona).

Los volúmenes se midieron por pletismografía corporal con un equipo SensorMédics® (Dinamarca) tras realizar entre 4 y 8 maniobras correctas de ITGV y determinar posteriormente el volumen residual por espirometría.

La transferencia de monóxido de carbono se estudió con el equipo SensorMédics® 2450 (Dinamarca), analizando entre 2 y 4 maniobras correctas.

La prueba de provocación bronquial inespecífica con metacolina (mg/ml) se realizó con dosis crecientes de concentración, siguiendo el método Parker.15 Se consideraron positivas las pruebas con concentraciones acumuladas inhaladas que provocaban una caída del 20% del VEF1 (PC20).

Pruebas radiológicas

Se evaluó la radiografía de tórax convencional y la tomografía computarizada realizadas en los tres meses previos a la consulta. En el caso de que no se hicieran estas pruebas, se solicitaron.

Prueba no invasiva de inflamación bronquial (esputo inducido)

Se obtuvieron muestras tras la inducción con suero salino hipertónico al 3% con un nebulizador de ultrasonidos (Omron NE U07). Se seleccionaron los tapones de moco de la saliva y se trataron con ditiotreitol (DTT) (Sputolysin®, Calbiochem, Corp., San Diego, CA) a 1:10. El volumen de DTT añadido fue 4 veces el peso en mg de los tapones seleccionados, más el mismo volumen de solución salina tamponada con fosfato (PBS). Mediante hemocitómetro y tinción con azul tripán, se evaluó la viabilidad de las células en suspensión, su concentración (células/g de esputo) y el porcentaje de células escamosas que se consideraron como contaminación de las vías respiratorias superiores. Tras la centrifugación, se obtuvo un sedimento celular que se utilizó para determinar el porcentaje de linfocitos, macrófagos, neutrófilos y eosinófilos, mediante la tinción de May-Gründwald-Giemsa, según el procedimiento descrito por Pizzichini et al.,16 por un técnico entrenado que desconocía el origen de la muestra. Los valores de referencia utilizados fueron los estimados para los adultos sanos.13 Además, se determinaron los lipofagos mediante la tinción de rojo aceite O.17

Análisis estadístico

Utilizamos los valores medios y su desviación estándar para describir las variables analizadas en la muestra y su comparación entre los dos grupos de inflamación considerados. Para la comparación de las medias entre los grupos, se utilizó la prueba no paramétrica de Mann-Whitney para el análisis de dos muestras independientes, y la prueba de la χ2 para la comparación de variables categóricas. Un valor P

Resultados

Se incluyeron en el estudio 36 pacientes, con una edad media de 63, 10,4 (DE), de los cuales el 92% eran mujeres. El 89% presentaba biopsia labial con infiltración linfocítica, el 31% autoanticuerpos Ro/La y el 50% autoanticuerpos FR/ANA. La media de tiempo desde el inicio del primer síntoma del SSp fue de 10, 5 (DE) años y desde el diagnóstico de 6, 5 (DE) años. La tabla 1 muestra la distribución de frecuencias de los síntomas más relevantes en la presentación del síndrome, los síntomas más predominantes y los más frecuentemente combinados con síntomas respiratorios (carraspera, disnea o tos). El carraspeo estuvo presente en el 58% de los pacientes en algún momento de su evolución, la tos y la disnea leve (escala MRC=2) en el 42% de los pacientes. La media de tiempo con tos fue de 24, 40 (DE) meses.

En 10 (28%) de los pacientes se detectó algún tipo de alteración radiológica del tórax con afectación local o difusa (intersticial o atenuación de la densidad pulmonar radiológica), y se confirmó una alteración asociada en los volúmenes y/o en la difusión en la mitad (n=5). En 7, el esputo presentaba una linfocitosis superior al 2,6%.

Las pruebas de función pulmonar que se realizaron y el perfil inflamatorio encontrado en la luz bronquial, tanto en la totalidad de la muestra como en los dos grupos de pacientes considerados, según el esputo fuera considerado normal o patológico, se muestran en la Tabla 2. No hubo alteraciones relevantes en la función pulmonar en toda la muestra del estudio, a excepción del volumen residual que fue mayor en el grupo de sujetos con esputo patológico.

Del total de esputos analizados (n=35), el 69% (n=24) fueron considerados patológicos, mientras que el 31% restante (n=11) fueron normales. Los pacientes que presentaron perfiles inflamatorios patológicos lo hicieron exclusivamente a expensas de los linfocitos (>2,6%). No hubo diferencias estadísticas entre los dos grupos en cuanto al tiempo transcurrido desde la aparición del primer síntoma: 11, 6 (DE) en los que presentaban esputo patológico frente a 9, 3 (DE) años en los que tenían esputo normal. Lo mismo ocurrió con el tiempo transcurrido desde el diagnóstico: 7, 5 (DE) en los que presentaron esputo patológico frente a 6, 4 (DE) años en los pacientes con esputo normal.

La tabla 3 muestra las características de la tos y la respuesta bronquial con broncodilatación o metacolina, según el perfil inflamatorio encontrado en la luz bronquial.

En todas las muestras de esputo, excepto tres, se analizó el recuento de lipofagos (macrófagos con presencia de inclusiones lipídicas). El 42% (n=14) presentó un índice patológico superior a 15 (rango de recuento de 0 a 400), distribuido en el 55% (n=12) de los esputos patológicos (n=22) frente al 18% (n=2) de los esputos normales (n=11), P=.05.

Discusión

La mayoría de los pacientes con SSp presentan síntomas respiratorios (carraspeo, tos y disnea) en algún momento de la evolución de su enfermedad, junto con otros síntomas concomitantes de afectación extraglandular (oculares, orales, etc.). Estos son más predominantes que los síntomas respiratorios en el curso evolutivo de la enfermedad, especialmente al principio. La prevalencia y el tiempo medio de inicio de los síntomas sistémicos y respiratorios descritos en esta serie coinciden con los reportados en la literatura, siendo la disnea y la tos los más relevantes entre los síntomas respiratorios.1,3,5,18 En nuestra serie, la tos crónica fue el síntoma respiratorio que presentó una duración más prolongada en el tiempo y se combinó con otros síntomas de sequedad ocular u oral. No fue el síntoma inicial o predominante entre los detallados, aunque su comprobación debe hacer sospechar el diagnóstico de SSP en el manejo de la tos crónica.19 La tos se ha postulado como síntoma principal de la afectación traqueal por encima de otros síntomas respiratorios en la afectación glandular del SSP. Puede acompañarse de disnea en presencia de afectación radiológica o alteración de la función pulmonar en la forma extraglandular, resultando en afectación parenquimatosa y bronquiolar.9 Cabe mencionar que, en los pacientes que analizamos, en los que más tosían y en los que la tos duraba más tiempo, el esputo era normal (Tabla 3).

Por otra parte, en toda la serie estudiada la afectación radiológica y de la función pulmonar fue leve en algunos pacientes, aunque su detección implica un seguimiento estrecho de los síntomas. Estos hallazgos concuerdan con lo descrito en la literatura y con las escasas asociaciones radiológicas y de función pulmonar a lo largo del tiempo comunicadas para el SSp.8,10,11,20 También hay que destacar que en la mayoría de este subgrupo de pacientes con afectación radiológica o pulmonar, el esputo presentaba linfocitosis.

El 33% de los casos presentaba provocación bronquial positiva con metacolina, y el 17% presentaba test broncodilatador positivo. En conjunto, estos porcentajes deben considerarse globalmente elevados, y posiblemente reflejen una afectación inmunológica traqueobronquial con hiperrespuesta, como ya han sugerido las series de La Corte et al.21 y Gudbjörnsson et al.22 Aunque cuando se analizan por separado estas pruebas de hiperrespuesta no demuestran un perfil diferente en el esputo, cuando se confirma la presencia de una u otra y se agrupan para su análisis, el perfil predominante en el esputo es la linfocitosis (Tabla 3). Por tanto, esta hiperrespuesta sería la de una respuesta inespecífica de la disfunción de la vía aérea con difícil traducción fisiopatológica, pero implicaría la afectación de las glándulas de la mucosa traqueobronquial23 , la submucosa o el lecho alveolar.3,7

Entre todos los resultados de nuestro estudio, es especialmente relevante el perfil inflamatorio encontrado en las muestras no invasivas recogidas del esputo inducido, que fueron dos tercios patológicos. La presencia de linfocitosis en la mayoría de los sujetos de nuestra serie concuerda con la afectación celular inflamatoria alveolar predominante a nivel parenquimatoso y bronquioloalveolar publicada para este síndrome.3-5,7 Así, podemos afirmar que su presencia en la luz bronquial indica una afectación inmunológica muy definida de la vía aérea. Esta alteración anatomopatológica, en nuestra opinión, garantiza la presentación de una afectación persistente de la fisiología glandular traqueobronquial y de la vía aérea. También afirma que la localización bronquial es otro de los focos anatómicos a tener en cuenta en la aproximación diagnóstica del SSp, dada su buena accesibilidad con el esputo inducido y su probable correlación con la linfocitosis presente en el lavado broncoalveolar.3,6 Puede ser una alternativa diagnóstica válida a la espera de confirmar el SSp con una biopsia compatible de la mucosa labial, o bien, la comprobación de un síndrome más extenso o grave. Además, su presencia en la vía aérea se orienta en la misma línea crítica que la definición de SS postulada por Ramos-Casals et al.2 Dada la contemplación, esto podría contribuir a cambiar la denominación de síndrome de Sjögren por la de enfermedad sistémica de Sjögren si se demuestra una linfocitosis persistente a nivel bronquial en pacientes con síndrome seco.2 Por este motivo, consideramos que la linfocitosis es un hallazgo relevante que es importante verificar en los pacientes con el síndrome de Sjögren sistémico y que posiblemente podría contribuir a mejorar la clasificación de la gravedad inmunológica de la enfermedad. Así, el análisis del esputo inducido puede considerarse una herramienta útil con un papel importante en la evaluación de los pacientes con SSP.

Por otra parte, también hay que señalar que la mayoría de los esputos con linfocitosis analizados estaban acompañados de lipofagos. Este hecho puede explicarse por la afectación fisiológica de la mucosa gastrointestinal por la propia enfermedad, que favorecería la microaspiración del contenido gástrico al árbol bronquial,6 o bien refleja simplemente una mayor degradación de la destrucción celular glandular local. En nuestro estudio, la presencia de reflujo gastroesofágico no pudo ser confirmada por el pH esofágico, aunque este hecho ya ha sido publicado en pSS.6

En este estudio se pueden considerar las siguientes limitaciones. En primer lugar, aunque podría argumentarse que hubo una aparición sistemática de linfocitosis en la muestra bronquial tras la nebulización en función del tiempo de inducción, esto afectaría por igual a todos los sujetos que se sometieron al mismo protocolo de inducción y debería haberse encontrado en todos los sujetos y no sólo en algunos. No obstante, aunque es muy improbable, no se puede descartar completamente un reclutamiento parcial de linfocitos en función del tiempo y como efecto de la inducción.24

En nuestro estudio no pudimos controlar el efecto de la medicación sistémica o inhalada que recibían los pacientes, ya que era muy heterogénea, por lo que no se evaluó su influencia en la interpretación de la duración de la tos, la linfocitosis en esputo y la metacolina.

En conclusión, los síntomas respiratorios (carraspeo, tos y disnea) son frecuentes en el SSp, aunque su relación con la hiperreactividad bronquial y la inflamación de las vías respiratorias es variable. La linfocitosis de la vía aérea es el hallazgo inflamatorio patológico más constante, que probablemente define, más que un síndrome, la afectación respiratoria de la enfermedad de Sjögren. El esputo inducido es una herramienta útil en la evaluación de la afectación bronquial de la ESP.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.