Investigación clínica en urología

INTRODUCCIÓN

La prevalencia de la cistitis intersticial/síndrome de dolor vesical (CI/SVD) varía mucho según el país, la raza y los criterios de diagnóstico, con una prevalencia global del 0,1-2%, pero las mujeres se ven más afectadas que los hombres en una proporción de 5:1 . La CI/EPB sigue siendo una enfermedad de etiología desconocida, que se caracteriza por el dolor y las molestias en la zona de la vejiga o la pelvis inferior que se alivian con frecuencia o de forma típica al orinar, junto con síntomas del tracto urinario inferior, por ejemplo, urgencia o frecuencia de la micción en ausencia de infecciones del tracto urinario . En la actualidad no existe ningún tratamiento curativo, por lo que el principio de tratamiento en el manejo de la CI/BPS es aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida . El antidepresivo tricíclico amitriptilina es el tratamiento clásico para la CI/SBP y tiene una eficacia demostrada del 50-60%, con tasas de eficacia mayores (hasta el 77%) a dosis sostenidas más altas (al menos 50 mg diarios) . Ahora informamos de la eficacia y seguridad de la administración de dosis bajas de amitriptilina (25 mg) sobre los síntomas en pacientes con IC/BPS.

PATIENTES Y MÉTODOS

Entre septiembre de 2015 y diciembre de 2016, 102 pacientes fueron diagnosticados con IC/BPS. Todos los pacientes cumplían los criterios de la guía de la AUA para IC/BPS a través del índice de síntomas de O’Leary-Sant y la cistoscopia bajo anestesia general en un solo instituto (First Affiliated Hospital of Soochow University) . Fueron reclutados en un estudio abierto, que fue aprobado por la Junta de Ética debido a su riesgo mínimo y su carácter no invasivo. Todos los pacientes con IC/BPS fueron tratados con dosis bajas de amitriptilina (25 mg, PO. antes de acostarse) durante 12 semanas. La ingesta previa o actual de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), amitriptilina, gabapentina y agentes anticolinérgicos se consideró un criterio de exclusión para la inscripción en el estudio.
Al cierre del estudio se utilizó una evaluación de la respuesta global (GRA) comunicada por el paciente en relación con los síntomas basales generales antes del tratamiento con amitriptilina para identificar a los respondedores al tratamiento. La GRA es una escala centrada en 7 puntos que califica el bienestar general. Los 7 puntos incluían notablemente peor, moderadamente peor, ligeramente peor, sin cambios, ligeramente mejorado, moderadamente mejorado y notablemente mejorado. Los pacientes que informaron de cualquiera de las tres últimas categorías se definieron como respondedores al tratamiento. Otras medidas de eficacia incluyeron los síntomas de dolor y urgencia notificados por los pacientes (escala analógica visual de 100 mm) y los cambios en la capacidad funcional de la vejiga y la frecuencia (tabla de frecuencia y volumen de 24 horas, 3 días). Una medida de resultado adicional fue el cambio desde el inicio en el índice de síntomas de CI de O’Leary-Sant (ICSI) y el índice de problemas (ICPI). Todos estos cambios basados en el tratamiento en los síntomas relacionados con la CI/PSB se evaluaron antes del tratamiento y 4 y 12 semanas después de la terapia con amitriptilina.

Se utilizaron diferentes métodos estadísticos, incluyendo la prueba de rango con signo de Wilcoxon y la prueba de Kruskal-Wallis (SPSS ver. 13.0, SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.) para los análisis del resultado. P ≤ 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

RESULTADOS

Los datos de 89 pacientes estaban disponibles para la evaluación 12 semanas después del tratamiento con amitriptilina. Trece pacientes fueron excluidos de este estudio debido al aumento de la dosis de amitriptilina (más de 25 mg/día) necesaria para aliviar los síntomas (10 casos) o a la retirada de este estudio por temor a los efectos adversos del fármaco (3 casos). Los pacientes incluidos fueron 8 hombres y 81 mujeres. Su edad oscila entre los 25 y los 83 años, y la edad media es de 61,9 años. Todos los pacientes presentaban síntomas relacionados con la CI/SBP con una duración media de 51,8 meses antes de acudir a la Clínica de Urología del Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Soochow. Se observó una respuesta global al tratamiento con amitriptilina a una dosis baja (25 mg) en el 66,3% de los pacientes .
Tabla 1

El ICSI, el ICPI, la frecuencia de 24 horas y la EVA realizados antes del tratamiento mostraron puntuaciones altas de 12.78, 9,68, 24,20 y 5,27, respectivamente . Comparando los valores antes del tratamiento y a las 4 y 12 semanas después del mismo (línea de base vs. 4 semanas y línea de base vs. 12 semanas), los índices de mejora fueron los siguientes ICSI – 38,42%-49,61%, ICPI – 45,04%-53,20%; frecuencia de 24 horas – 45,54%-50,83%, VAS – 41,18%-70,01%, y volumen vesical funcional – +138,6 ml-+121,65 ml, mostrando todos los parámetros diferencias estadísticamente significativas (P 0.05).
Las puntuaciones de urgencia, incontinencia de urgencia, frecuencia, nicturia y dolor vesical, que son componentes del ICSI, se compararon antes y después del tratamiento. En cuanto al ICSI, la comparación de los resultados antes del tratamiento y 4 y 12 semanas después del mismo reveló una mejora estadísticamente significativa en la urgencia, la incontinencia de urgencia, la frecuencia, la nicturia y el dolor de vejiga (P
Tabla 2

La mayoría de los pacientes (72 de 89 o el 80.90%) mostraron al menos un efecto secundario pero de forma leve o moderada. La sequedad bucal fue el efecto secundario más frecuente comunicado en el grupo de amitriptilina (66,30%). No se notificaron efectos secundarios de grado 3 o superior. No hubo efectos adversos lo suficientemente graves como para interrumpir el tratamiento .

Tabla 3

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DISCUSIÓN

Han pasado tres décadas desde que se informó del primer estudio sobre el tratamiento de pacientes con CI con el antidepresivo tricíclico amitriptilina. Hasta ahora, la amitriptilina se ha convertido en el fármaco oral más frecuentemente prescrito para la CI dentro de la población de pacientes de la base de datos de CI . Las directrices actuales también recomiendan la amitriptilina oral como opción de tratamiento de segunda línea que puede proporcionar beneficios en un subconjunto de pacientes . La amitriptilina actúa mediante el bloqueo de los receptores de acetilcolina, la inhibición de la recaptación de la serotonina y la norepinefrina liberadas, y el bloqueo de los receptores de histamina H1 . Varios estudios han documentado los efectos beneficiosos de la amitriptilina en el tratamiento de la CI/SBP. Un estudio doble ciego controlado con placebo demostró que, en el subconjunto de pacientes que alcanzaron una dosis de al menos 50 mg diarios, se observó una tasa de respuesta significativamente mayor en el grupo de amitriptilina (66% frente al 47% con placebo; p = 0,01) . van Ophoven et al. informaron de que el tratamiento con amitriptilina durante 4 meses era seguro y eficaz para tratar la CI, y llevaron a cabo un estudio prospectivo controlado con placebo y descubrieron que la amitriptilina mejoraba significativamente la puntuación media de los síntomas, el dolor y la intensidad de la urgencia, mientras que la frecuencia y la capacidad funcional de la vejiga mejoraban pero no de forma significativa . En nuestro estudio, la amitriptilina demostró una tasa de respuesta global del 66,3% a una dosis baja (25 mg/día) en el tratamiento de la CI/APB, que fue mayor en comparación con otros estudios a una dosis tan baja; tal vez, se debió a la dilatación vesical durante el examen cistoscópico bajo anestesia general, que realizamos a todos los pacientes estudiados antes de su toma de amitriptilina.
La CI/APB es un síndrome que consiste en síntomas vesicales refractarios graves, es decir, dolor, tenesmo y polaquiuria en ausencia de una causa específica subyacente identificable. Es bien sabido que la vejiga normal puede almacenar una cantidad suficiente de orina, seguida de una necesidad indolora de orinar y, finalmente, de un vaciado casi completo. Esta compleja capacidad, que está gravemente deteriorada en los pacientes con CI, se basa en la activación y el mantenimiento de un sofisticado mecanismo reflejo que implica el control simpático, parasimpático y somático del tracto urinario inferior . Las vías neuronales espinales y supraespinales implicadas están moduladas por la activación y/o inhibición de las neuronas en la periferia, en los niveles espinales y en los sitios reguladores supraespinales. Las vías serotoninérgicas (5-hidroxitriptamina ) y los mecanismos de los receptores tienen un papel crucial dentro de esta red neuronal . El mecanismo de acción de los fármacos serotoninérgicos, como el conocido inhibidor de la recaptación de 5-HT, la amitriptilina, consiste en modular esta red neuronal, lo que se traduce en una mejora de la función vesical alterada de los pacientes con CI/SBP. El mecanismo de acción analgésica de la amitriptilina en general y, en particular, en el caso de la CI, no se conoce del todo. En conjunto, los datos actuales de los estudios funcionales y las observaciones clínicas indican que la activación del receptor 5-HT inducida por la amitriptilina parece actuar como una neuromodulación farmacológica de las vías neuronales aferentes y eferentes que señalan y regulan las sensaciones de dolor y urgencia de la vejiga . Según nuestros hallazgos, se observaron mejoras significativas en la intensidad de la urgencia, la capacidad funcional de la vejiga, la frecuencia diurna y la nicturia tras 4 semanas de tratamiento con una dosis diaria de 25 mg de amitriptilina, y la eficacia terapéutica se mantuvo hasta 12 semanas después del final del tratamiento. Otros estudios también han documentado los efectos beneficiosos de la amitriptilina en la frecuencia diurna, el tenesmo, la dispareunia y otros síndromes de disfunción vesical. Sin embargo, no se observó una mejora significativa en la tasa de respuesta a los GRA en los sujetos que mantuvieron dosis más altas (más de 25 mg diarios, datos no mostrados).

Aunque hay algunos informes sobre la utilidad de la gabapentina, la amitriptilina y los AINE, existen limitaciones para utilizar un único fármaco para controlar y tratar el dolor de un paciente de forma eficaz . Los antidepresivos tricíclicos se utilizan para tratar diversos síndromes de dolor y provocan efectos como el aumento de la tolerancia al dolor, la recuperación del sueño normal y la disminución de los síntomas de depresión Pueden ser eficaces contra el dolor crónico al suprimir directamente los mecanismos nerviosos subyacentes al dolor o al aliviar los síntomas de depresión causados por la incapacidad de aceptar el dolor o experimentarlo. Controlan la activación y supresión de las neuronas periféricas o modulan las vías neuronales inhibidoras o estimuladoras en la columna vertebral o los segmentos supraespinales. Estos mecanismos alivian los síntomas del dolor mediante la supresión de la acetilcolina, la histamina y el receptor H1 y la inhibición de la recaptación de la serotonina y la norepinefrina liberadas. En nuestro estudio, cuando se compararon los valores antes del tratamiento y a las 4 y 12 semanas después del mismo, los del ICSI, el ICPI, la frecuencia y la EVA mostraron una mejora estadísticamente significativa. Sin embargo, cuando se compararon los valores a las 4 y 12 semanas después del tratamiento con dosis bajas, sólo la puntuación de la EVA mostró una mejora significativa después de la mayor duración del tratamiento.
La reducción de la puntuación del ICSI y del ICPI fue significativamente mayor en el tratamiento con dosis bajas de amitriptilina, siendo la sequedad bucal (66,30%) el efecto secundario más frecuente en nuestro estudio. Como los efectos secundarios fueron principalmente de leves a moderados, todos los pacientes pudieron alcanzar y mantener una dosis de 25 mg al día durante todo el período de tratamiento con amitriptilina. Los efectos secundarios de los antidepresivos, como la somnolencia (49,44%) y la fatiga (47,19%), también fueron soportables.
En conclusión, el tratamiento con dosis bajas de amitriptilina en la CI/SBP mostró una clara disminución del dolor vesical y de los síntomas de almacenamiento de la vejiga después de 4 semanas y 12 semanas después del tratamiento, con un beneficio adicional observado en el control del dolor para el tratamiento de 12 semanas. Los efectos secundarios fueron bien tolerados.

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