La abaloparatida y la columna vertebral: Una revisión narrativa

Introducción

La osteoporosis es una enfermedad común y debilitante que se caracteriza por una disminución de la masa y la arquitectura ósea que conduce a la fragilidad del hueso. Se calcula que más de 10,2 millones de estadounidenses padecen osteoporosis y otros 43,4 millones viven con osteopenia.1-3 Aproximadamente el 16% de los hombres y el 30% de las mujeres mayores de 50 años tienen osteoporosis.3 La osteoporosis expone a los pacientes a un riesgo significativo de sufrir fracturas que afectan sobre todo a la cadera, la muñeca y la columna toracolumbar, con más de 2 millones de fracturas relacionadas con la osteoporosis al año.1,2,4 Además, existe una incidencia del 20% de fracturas por compresión vertebral en pacientes osteoporóticos.5 La osteoporosis y la fractura por fragilidad osteoporótica se asocian a complicaciones importantes, como la disminución de la calidad de vida, la reducción de la independencia, el riesgo de fracturas adicionales y el aumento de la mortalidad.1-4,6,7

Los medicamentos antirresortivos como los bifosfonatos (y, con menor frecuencia, el denosumab) son los agentes típicos de primera línea para el tratamiento médico de la osteoporosis.1,4 Sin embargo, se ha demostrado que los agentes anabólicos más recientes mejoran la masa y la arquitectura óseas, así como reducen el riesgo de fractura, en mayor medida que los tratamientos antirresortivos tradicionales. La teriparatida (hormona paratiroidea (PTH) humana recombinante 1-34, Forteo, Ely Lilly, Indianápolis, IN), que fue la primera de su clase en ser aprobada en los Estados Unidos, es el medicamento anabólico para la osteoporosis más utilizado y ha mostrado un beneficio significativo sobre las terapias antirresortivas tradicionales.8-19 Sin embargo, la abaloparatida (péptido sintético relacionado con la paratiroides (PTHrP), Tymlos, Radius Health, Waltham, MA), el segundo fármaco de esta familia, ha comenzado a utilizarse recientemente.

El objetivo de esta revisión es doble. En primer lugar, revisaremos el mecanismo, los efectos y los beneficios de la abaloparatida en comparación con los tratamientos alternativos. En segundo lugar, revisaremos la bibliografía actual sobre el efecto de la abaloparatida en las complicaciones relacionadas con la osteoporosis en la columna vertebral.

Ciencia básica

La abaloparatida es un péptido sintético de 34 aminoácidos análogo de la PTHrP. La PTHrP es una proteína con una función similar a la PTH que se expresa en casi todos los tejidos humanos y tiene muchas funciones reguladoras. Aunque normalmente no es detectable en condiciones fisiológicas (excepto en el embarazo y la lactancia), la PTHrP puede detectarse en las enfermedades malignas, donde se asocia con la hipercalcemia humoral de las enfermedades malignas.20,21

La PTH y la PTHrP influyen en el recambio óseo a través de la vía del ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-β (RANKL) en los osteoblastos. En esta vía, la PTH y la PTHrP estimulan los receptores de PTH en los osteoblastos, induciendo la activación del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), la formación de hueso osteoblástico y la posterior activación de los osteoclastos. Sin embargo, existen diferencias en la activación entre la PTHrP y la PTH. El receptor de la PTH tiene al menos 2 conformaciones que activan la vía del RANKL: R0 y RG. El R0 es un receptor independiente de la proteína G que es el objetivo principal de la teriparatida (Forteo). El receptor R0 se une a la PTH con gran afinidad y da lugar a una unión y activación prolongadas que conducen a una ráfaga inicial de formación ósea seguida de una resorción ósea debida a la activación de los osteoclastos aguas abajo. Por el contrario, el RG, un receptor dependiente de la proteína G al que se dirige la abaloparatida, se une de forma reversible a la PTHrP con alta afinidad, lo que da lugar a una activación transitoria que maximiza la formación ósea inicial al tiempo que limita la resorción ósea tardía y la diferenciación de los osteoclastos .22,23

Figura 1 Modelo de activación del receptor de la hormona paratiroidea (PTH)/teriparatida y del péptido relacionado con la PTH (PTHrP/abaloparatida) del receptor de la hormona paratiroidea tipo 1 (PTH1R).

La eficacia de la abaloparatida se ha demostrado en múltiples estudios con roedores y primates. Varella et al demostraron que la administración diaria a largo plazo de abaloparatida dio lugar a aumentos dependientes de la dosis en la masa ósea, la arquitectura ósea y una carga máxima hasta el fracaso hasta 2,7 veces mayor que la de los controles en la columna lumbar de ratas osteopénicas ovariectomizadas.24 De forma similar, Berhardsson et al confirmaron estos hallazgos y mostraron además aumentos en los marcadores de formación ósea sin aumentos asociados en los factores de resorción ósea relacionados con la hipercalcemia.25 En ratones macho osteoporóticos inducidos por orquiectomía, Chandler et al demostraron la reversión de la osteoporosis con 8 semanas de tratamiento con abaloparatida.26 Doyle et al trasladaron el modelo de los roedores a los primates y demostraron que 16 meses de tratamiento con abaloparatida producían un aumento de la masa ósea de todo el cuerpo y una mayor resistencia vertebral lumbar en monos ovariectomizados.27 Además, Sahbani et al compararon los efectos de la abaloparatida y la teriparatida en ratones hembra de tipo salvaje. Sus hallazgos mostraron un aumento del marcador de formación ósea, P1NP, y una disminución del marcador de resorción ósea, TRAcP-5b, en comparación con la teriparatida. Además, aunque el estudio mostró que la abaloparatida demostró un aumento del grosor cortical en comparación con la teriparatida, no se sabe si el aumento del grosor cortical se debió a la diferencia en la resorción endocortical o en la formación de hueso perióstico.28

Resultados clínicos

Los efectos beneficiosos de la abaloparatida en los estudios en humanos han sido coherentes con los demostrados en modelos animales. Además, mientras que teriparatida ha demostrado mejorar significativamente la densidad mineral ósea y la arquitectura en comparación con el tratamiento con placebo y bifosfonatos, el tratamiento con abaloparatida ha mostrado resultados clínicos superiores. En un ensayo clínico multicéntrico, multinacional, doble ciego y controlado con placebo, Leder et al observaron aumentos de la DMO lumbar de hasta un 6,7% en 24 semanas con abaloparatida frente a sólo un 5,5% y un 1,6% en los grupos de teriparatida y placebo, respectivamente (p = <0,001)29. El aumento de la DMO lumbar triplicó el aumento de la DMO de la cadera. Del mismo modo, Bilezikian et al, en un ensayo de control aleatorio de fase 2 con mujeres posmenopáusicas de entre 55 y 85 años, demostraron mejoras consistentemente mayores, dependientes de la dosis, en la puntuación ósea trabecular lumbar a las 12 semanas con abaloparatida en comparación con teriparatida y placebo.6 La mejora de la TBS lumbar indica una mejora de la microarquitectura ósea y se corresponde con una disminución del riesgo de fractura y una mejora de la resistencia de los tornillos pediculares.30,31

El tratamiento con abaloparatida aumenta la resistencia biomecánica y la formación ósea, lo que se traduce en una reducción sustancial de las fracturas por fragilidad. El ensayo de control aleatorio (ECA) ACTIVE comparó los efectos clínicos de la abaloparatida con los de la teriparatida y el placebo. Este ensayo fue un ECA doble ciego de 18 meses de duración en 2463 pacientes con osteoporosis. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a recibir inyecciones diarias de 80 microgramos de abaloparatida, 20 microgramos de teriparatida o placebo (las dosis de abaloparatida y teriparatida son las dosis estándar recomendadas para estos medicamentos). El criterio de valoración principal del estudio fueron las nuevas fracturas por compresión vertebral, que se produjeron en el 0,58%, el 0,84% y el 4,22% de los grupos de abaloparatida, teriparatida y control, respectivamente (p = <0,001). Ambos tratamientos activos tuvieron un riesgo significativamente menor que el placebo. Los sujetos del grupo de abaloparatida mostraron una mejora significativamente mayor de la DMO en la columna lumbar, el cuello del fémur y la cadera total en comparación con la teriparastida y el placebo en todos los puntos temporales a partir de los 6 meses una incidencia significativamente menor de hipercalcemia en el grupo de abaloparatida (3,4%) frente al grupo de teriparatida (6,4%) (p = 0,01). En general, Miller y sus colegas concluyeron que el tratamiento con abaloparatida redujo el riesgo de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales durante 18 meses en comparación con el placebo. Sin embargo, el estudio no tenía la potencia adecuada para hacer una afirmación definitiva respecto a la comparación entre abaloparatida y teriparatida.32,33

Estudios post hoc adicionales han demostrado que el tratamiento con teriparatida también es beneficioso en poblaciones especiales. McClung et al demostraron un aumento del 12% en la DMO a los 12 meses con el tratamiento con abaloparatida, que fue similar a los resultados encontrados en pacientes más jóvenes.34 Cosman et al demostraron además que las personas con alto riesgo de fractura osteoporótica, incluidas las que tienen una puntuación T < -3.0, antecedentes de fractura osteoporótica no vertebral y edad >75 años tuvieron una reducción significativamente mayor del riesgo de fractura osteoporótica mayor con abaloparatida frente a teriparatida (reducción del 78% con abaloparatida frente al 23% con teriparatida) (p = 0,007).35 Concluyeron que la abaloparatida produce una mejora de la DMO en todos los grupos de edad y factores de riesgo. Además, Reginster et al añadieron que la abaloparatida es un tratamiento potencialmente más eficaz que la teriparatida, basándose en las comparaciones del número necesario para tratar que muestran que el NNT para la ABL en ACTIVE fue de 28 para la fractura vertebral, 55 para la no vertebral, 37 para la clínica y 34 para la fractura osteoporótica mayor. Los NNT para estos tipos de fractura para la teriparatida en ACTIVE fueron 30, 92, 59 y 75, respectivamente.36

Aunque los estudios han demostrado que la terapia anabólica proporciona un beneficio sustancial en la DMO y el riesgo de fractura, estas terapias pueden dar lugar a una pérdida de masa ósea poco después de su interrupción, en particular si no se administra posteriormente un agente antirresortivo. Leder et al. mostraron disminuciones de la DMO de -4,2 ± 4,3% en el cuello del fémur, -4,5 ± 3,6% en la cadera y -10 ± 5,4% en la columna vertebral de los pacientes 1-2 años después de completar un tratamiento de 24 meses con abaloparatida. Leder y sus colegas también descubrieron que los sujetos que fueron tratados con denosumab durante 1 ó 2 años después de completar la abaloparatida no mostraron la misma pérdida de DMO, con sólo un -0,6 ± 2,7% en el cuello del fémur, un -0,8 ± 3,1% en el total de la cadera y un -1,2 ± 4,7% en la columna vertebral.37

Bone y otros estudiaron más a fondo este fenómeno en el ensayo ACTIVExtented. En este ensayo, los pacientes de los brazos de abaloparatida y placebo del ensayo ACTIVE se volvieron a inscribir al final del ensayo para recibir 24 meses de tratamiento con alendronato. Los autores descubrieron que la protección continuada contra nuevas fracturas era sustancial en el grupo de abaloparatida/alendronato (ABL/ALN), como se observó por una reducción del riesgo relativo del 84% de sufrir una nueva fractura vertebral radiográfica (0,9% de incidencia en el grupo ABL/ALN frente al 5,6% del grupo Placebo/ALN). Además, las tasas de incidencia de Kaplan-Meier para otros tipos de fractura notificados fueron significativamente menores para abaloparatida/alendronato frente a placebo/alendronato y las ganancias de DMO conseguidas durante el ACTIVE aumentaron aún más en el grupo de abaloparatida/alendronato.38 En la Tabla 1 se incluye un resumen de las características del estudio y en la Tabla 2 se incluye un resumen de los resultados del estudio.

Tabla 1 Resumen de las características del estudio

Tabla 2 Resumen de los resultados del estudio

Inicio de Abaloparatida (Tymlos)

Abaloparatida está actualmente aprobada por la FDA para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que presentan un alto riesgo de fractura. Los factores de «riesgo» que cualifican a los pacientes para el uso de abaloparatida incluyen una historia de fractura osteoporótica previa, múltiples factores de riesgo de fractura, o pacientes que han fracasado o son intolerantes a otra terapia de osteoporosis disponible. El régimen de dosificación típico es de 80 microgramos/día de inyección subcutánea durante un máximo de 18 meses. Antes de iniciar la terapia se recomienda la reposición de calcio y vitamina D. La abaloparatida sufre un metabolismo renal, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.39

Existen múltiples contraindicaciones para el tratamiento con abaloparatida. La más preocupante para los pacientes puede estar relacionada con su aumento dependiente de la dosis en la incidencia de osteosarcoma en ratas F344 que están predispuestas al sarcoma osteogénico. Cabe destacar que esta relación se observó a dosis entre 4 y 28 veces superiores a la dosis de 80 mcg/día administrada a los seres humanos. Aunque se desconoce si la abaloparatida causará osteosarcoma en humanos a dosis clínicamente relevantes, no se recomienda en pacientes con mayor riesgo de osteosarcoma. Esto incluye a aquellos con enfermedad de Paget, elevaciones inexplicables de la fosfatasa alcalina, epífisis abiertas, metástasis óseas u otras enfermedades malignas del esqueleto, trastornos hereditarios que predisponen al osteosarcoma, o radiación previa de haz externo o radiación de implante del sistema esquelético.

Los pacientes deben ser informados de los posibles efectos secundarios de la abaloparatida. La hipotensión ortostática se produce en aproximadamente el 4% de los pacientes en tratamiento con abaloparatida. Dado que suele producirse a las 4 horas de la inyección, se aconseja a los pacientes que se sienten o se acuesten durante e inmediatamente después de la administración para minimizar este efecto secundario. Otros efectos secundarios son el mareo (10%) y la taquicardia (2%). Aunque las reacciones en el lugar de administración del fármaco, que incluyen enrojecimiento (58%), edema (10%) y dolor (9%), son frecuentes, las reacciones graves son raras y generalmente no limitan su uso. El tratamiento con abaloparatida también puede provocar anomalías de laboratorio. El aumento del ácido úrico sérico es frecuente (25%), pero no se asocia a un aumento de la gota o la artralgia. La hipercalcemia, definida como calcio sérico corregido por albúmina ≥10,7 mg/mL, se produce en aproximadamente el 3% de los pacientes, pero rara vez provoca la interrupción del tratamiento.33,39

Basado en el coste de adquisición al por mayor de una pluma-inyección de abaloparatida, el coste mensual del tratamiento con abaloparatida es de aproximadamente 1721 dólares.40 Aunque estos costes son sustanciales y potencialmente gravosos para algunos pacientes, es aproximadamente la mitad del coste mensual del tratamiento con teriparatida (aproximadamente 3295 dólares). Le y sus colegas realizaron un análisis de rentabilidad comparando la abaloparatida y la teriparatida. Utilizando un modelo de simulación de eventos discretos (DES) y los resultados del ensayo ACTIVE, los autores llegaron a la conclusión de que el tratamiento con ABO/ALN ofrecía a los pacientes un coste total medio descontado por paciente durante 10 años de 26.837 dólares frente a 46.783 dólares para la TPTD/ALN. En general, ABL/ALN proporcionó un mayor valor, con más años de vida ajustados a la calidad a un coste menor que el de TPTD/ALN en los subgrupos general (333.266 $/QALY frente a 951.016 $/QALY) y de alto riesgo (188.891 $/QALY frente a 537.998 $/QALY).40 Hiligsman realizó un estudio similar con resultados consistentes que confirmaban que la terapia ABL/ALN era más rentable que TPTD/ALN.41

Uso en la cirugía de la columna vertebral

La osteoporosis desempeña un papel importante en los resultados de la cirugía de la columna vertebral, ya que el éxito de la fusión de la columna vertebral requiere una reserva ósea adecuada para la fijación del implante y la fisiología del hueso para soportar la fusión. Numerosos estudios clínicos y en cadáveres han demostrado un mayor fracaso de los implantes en pacientes con una DMO comprometida, lo que conduce a complicaciones como la pseudoartrosis, la cifosis progresiva, la fractura y el hundimiento y/o la extracción del implante.42,43 Por el contrario, los estudios han mostrado un consenso general respecto a los beneficios de los medicamentos anabólicos para la osteoporosis, específicamente la teriparatida, en los resultados de la fusión espinal. Estos beneficios incluyen un menor tiempo hasta la fusión, un mayor par de inserción, fuerza de extracción y menores tasas de extracción de tornillos y cifosis de la unión proximal.5,8,10-19 Además, Kong et al descubrieron que los pacientes que recibían teriparatida durante 12 meses después de la cifoplastia percutánea tenían un menor riesgo de nueva fractura por compresión vertebral y mayores mejoras en el dolor y la calidad de vida que el placebo en todos los puntos temporales hasta 24 meses después de la cirugía.44 Mientras que los datos publicados sólo han evaluado el uso de teriparatida en la cirugía de la columna vertebral, hay trabajos similares en curso y necesarios para demostrar los beneficios clínicos de la abaloparatida.

Conclusión

La abaloparatida es una terapia anabólica de segunda generación utilizada para el tratamiento de la osteoporosis. Se diferencia de la terapia anabólica de primera generación, la teriparatida, en que una se une de forma reversible al receptor de PTH de configuración RG con alta afinidad, lo que da lugar a una activación transitoria de los osteoblastos que maximiza la formación ósea inicial al tiempo que limita la resorción ósea tardía y la diferenciación de los osteoclastos. Los estudios en animales y humanos han demostrado los efectos beneficiosos para la DMO, la arquitectura ósea y la protección contra las fracturas. Otras ventajas del tratamiento con abaloparatida son su perfil de efectos secundarios relativamente leves y su coste económico. Se necesitan estudios adicionales para determinar el efecto de la abaloparatida en los resultados de la cirugía de la columna vertebral.