La micromecánica de los alvéolos pulmonares: estructura y función del surfactante y de los componentes tisulares

Durante el ciclo respiratorio, los espacios aéreos distales del parénquima pulmonar están continuamente sometidos a cambios de volumen. Estos cambios de volumen imponen deformaciones en los espacios aéreos ductales y alveolares y, sobre todo, en los septos interalveolares. Estas deformaciones pueden describirse mejor con el término strain, que es el tamaño (por ejemplo, longitud, superficie o volumen) de una estructura tras la deformación en relación con la situación de partida (Vlahakis y Hubmayr 2005). A escala de órgano, la tensión impuesta al pulmón se calcula en consecuencia utilizando el volumen tidal, correspondiente a la deformación del pulmón, y el volumen residual funcional, correspondiente a la situación de partida del pulmón. Durante la ventilación mecánica, el volumen corriente viene dado por el ventilador, mientras que el volumen residual funcional es igual al volumen del pulmón a una presión positiva al final de la espiración (PEEP) determinada. El estrés, por otra parte, se define como la fuerza por área, de modo que el estrés y la presión tienen la misma unidad (Vlahakis y Hubmayr 2005). A nivel microscópico, se han descrito alteraciones de la microarquitectura relacionadas con el cambio de presión y, por tanto, deformaciones en los espacios aéreos ductales y alveolares, así como en los septos interalveolares (Gil et al. 1979; Bachofen et al. 1987; Tschumperlin y Margulies 1999; Roan y Waters 2011). Sobre la base de estas observaciones, tiene sentido fisiológico distinguir los espacios aéreos ductales de los alveolares, ya que desde el punto de vista anatómico están bordeados de manera diferente con elementos estabilizadores parcialmente diferentes que dan lugar a diferentes propiedades mecánicas (Wilson y Bachofen 1982; Haefeli-Bleuer y Weibel 1988).

Matriz extracelular, células y micromecánica de los espacios aéreos ductales y alveolares

Una red de fibras de diseño económico sirve para la estabilización de los espacios aéreos distales que soportan y transmiten las tensiones relacionadas con la presión de retroceso elástico del pulmón (= presión transalveolar). Esta última se define como la diferencia entre la presión en los espacios aéreos acinares y la superficie pleural (Loring et al. 2016). In vivo, la presión en la superficie pleural comparada con la presión atmosférica, suele ser negativa y se basa principalmente en el retroceso elástico del pulmón que tiene su fundamento en la red de fibras elásticas y la tensión superficial (Fredberg y Kamm 2006; Wilson y Bachofen 1982). El sistema axial de fibras elásticas y de colágeno se origina en las paredes de las vías respiratorias conductoras, entra en los centros de los acinos y contribuye a la formación de los anillos de entrada alveolares, rodeando así los conductos alveolares. Por lo tanto, el conducto alveolar como tal no tiene una pared propia, sino que está limitado por los anillos de entrada de los alvéolos que incluyen los elementos de la red axial de fibras de tejido conectivo. En otras palabras, el sistema de fibras axiales enrolla los espacios aéreos ductales (Fig. 4). Por lo tanto, los cambios de volumen de los conductos alveolares se traducen principalmente en una deformación de los anillos de entrada alveolares y en un estiramiento del sistema de fibras axiales. En este contexto, se ha observado que con la disminución del volumen pulmonar, el diámetro de los anillos de entrada alveolares se hace más pequeño (Mercer et al. 1987). Sin embargo, las paredes alveolares están formadas por septos interalveolares que incluyen sobre todo una red capilar alveolar, diversos tipos de células y un mínimo de elementos de tejido conectivo estabilizadores. El sistema axial de fibras de tejido conectivo, concentrado en los anillos de entrada alveolares, está conectado con el sistema periférico que se origina en la pleura por medio de las fibras de la pared septal alveolar que se encuentran entre las láminas basales del epitelio y el endotelio alveolares, lo que corresponde al lado grueso de la barrera aire-sangre. Estas fibras en el lado grueso representan la columna vertebral de los septos interalveolares y transmiten las fuerzas de distensión que en caso de distribución homogénea de la tensión dentro del pulmón son generadas por los gradientes de presión entre el espacio aéreo acinar y la cavidad pleural (Mead et al. 1970) (Fig. 4). En este sentido, se ha demostrado que las densidades de volumen de las fibras colágenas y elásticas dentro de los septos aumentan hacia el borde libre de los septos formando la «pared» del conducto alveolar (Mercer y Crapo 1990; Toshima et al. 2004). Las fibras elásticas tienen una relación tensión-deformación lineal en un amplio rango de deformación que permite duplicar su longitud de base (= 200% de deformación), de modo que estas fibras contribuyen al retroceso elástico y a la estabilización del parénquima pulmonar en volúmenes pulmonares más bajos, incluyendo también el rango de la respiración normal, normalmente definido como el espectro de volumen entre el 40 y el 80% de la capacidad pulmonar total (CPT) (Suki et al. 2011; Yuan et al. 2000). Las fibras de colágeno, por otro lado, tienen un recorrido más o menos rizado a bajos volúmenes pulmonares. Como consecuencia, las fibras de colágeno se vuelven rectas a volúmenes pulmonares mayores y entonces se caracterizan por una relación tensión-deformación muy no lineal y una elevada rigidez (Suki et al. 2005).

Los componentes estabilizadores de los septos interalveolares y, por lo tanto, de los espacios aéreos alveolares también incluyen la lámina basal del epitelio alveolar, que se supone que también soporta la tensión en volúmenes pulmonares mayores (Maina y West 2006). Un aumento del volumen de los alvéolos puede dar lugar a un estiramiento de las células epiteliales alveolares que se fijan a la lámina basal mediante adhesiones de la matriz celular (Tschumperlin y Margulies 1999). Esto representa una diferencia importante en comparación con el conducto alveolar, que carece de un límite con un revestimiento epitelial cohesivo. Sin embargo, las evaluaciones al microscopio electrónico de la lámina basal en el lado delgado de la barrera aire-sangre de los septos interalveolares demostraron un plegamiento incluso en volúmenes pulmonares mayores (por ejemplo, por encima del 80% del TLC), lo que indica que, al menos en algunas zonas, la lámina basal (y las células de revestimiento) no están totalmente estiradas (Bachofen et al. 1987). En el pulmón sano, estos sistemas estabilizadores de los elementos del tejido conectivo, muy bien organizados, descritos anteriormente, permiten que los volúmenes cambien durante la respiración con un esfuerzo mínimo y sin interferir en la función crucial de intercambio de gases del parénquima (Weibel et al. 1991; Weibel et al. 1992). Además, es probable que la deformación de los componentes tisulares se produzca sin mucha tensión del epitelio alveolar en un pulmón intacto durante la respiración tidal normal, ya que el andamio soporta la tensión, mientras que la tensión superficial en presencia de un sistema surfactante intacto se reduce a volúmenes pulmonares bajos.

La lámina basal y los demás componentes de la matriz extracelular forman el andamio al que se fijan los componentes celulares, incluidas las células epiteliales alveolares, las células intersticiales y las células endoteliales, a través de contactos célula-matriz como las adhesiones focales. Aunque las células pueden ejecutar fuerzas de deformación en la matriz extracelular circundante, se ha demostrado que las propiedades mecánicas del pulmón solo sufren cambios menores durante el curso de la descelularización del andamio pulmonar (Nonaka et al. 2014). En este contexto, se ha estimado que los componentes celulares de los septos interalveolares contribuyen poco a las propiedades mecánicas generales del pulmón, como el retroceso elástico y la rigidez (Oeckler y Hubmayr 2008). Además, la tensión y el estrés que actúan sobre la matriz extracelular pueden transmitirse a los elementos que soportan la tensión de las células a través de los contactos célula-matriz y célula-célula, como la membrana plasmática y el citoesqueleto, un mecanismo que parece ser más relevante en volúmenes pulmonares mayores. Estas fuerzas dan lugar a la deformación celular y se ha estimado que ascienden a 5000 Pa en una adhesión focal. A este respecto, Tschumperlin y Margulies informaron de un aumento de la superficie de la lámina basal epitelial en un 35% comparando volúmenes pulmonares que correspondían al 42% y al 100% del TLC (Tschumperlin y Margulies 1999). Por lo tanto, a mayores volúmenes pulmonares, el citoesqueleto y la membrana plasmática de las células epiteliales y endoteliales alveolares también podrían llegar a soportar tensiones debido a su vinculación con la lámina basal (Cong et al. 2017). Por lo tanto, estas capas celulares se vuelven susceptibles de sufrir un fallo por estrés, por ejemplo, cuando se produce una ventilación perjudicial con volúmenes de marea elevados, lo que se ha demostrado que da lugar a signos ultraestructurales de lesión de las células endoteliales y epiteliales, como la disrupción de la membrana plasmática celular, el sangrado y la denudación de la lámina basal (Costello et al. 1992; Fu et al. 1992; Dreyfuss y Saumon 1998). Cabe destacar que, según estos estudios, las células epiteliales alveolares de tipo II parecen ser menos dañables al aumentar la tensión (Dreyfuss y Saumon 1998). No obstante, se han observado diferentes mecanismos que permiten a las células resistir el aumento de la tensión sin que se produzcan fallos. El aumento de la tensión a nivel celular también podría producirse en condiciones fisiológicas, por ejemplo, al inspirar profundamente, durante el ejercicio físico o al suspirar. Los pliegues de la membrana plasmática se despliegan para acomodarse a las fuerzas de tensión lateral. Pero incluso si surgen roturas en la membrana plasmática, las células pueden reparar estos defectos sin sufrir la muerte celular. Las roturas de la membrana plasmática con un diámetro inferior a 1 µm pueden repararse mediante el flujo lateral termodinámico de la membrana plasmática formando bicapas lipídicas de forma independiente del Ca2+ (Vlahakis et al. 2002; Cong et al. 2017). Además, se ha demostrado que el estiramiento de las células activa el llamado tráfico de lípidos inducido por la deformación, que incluye la transferencia de vesículas lipídicas endógenas a la rotura correspondiente, pero también la endocitosis de una membrana plasmática alterada y la formación de un parche de membrana (Cong et al. 2017).

Tensión superficial y micromecánica alveolar

El sistema surfactante pulmonar también contribuye a la mecánica pulmonar y estabiliza los alvéolos, en particular en volúmenes pulmonares más bajos (Bachofen y Schürch 2001). La alta tensión superficial en la interfaz aire-líquido tiene efectos importantes en la microarquitectura alveolar y conduce a una reducción de la superficie alveolar al provocar la colapsabilidad de los espacios aéreos. Esto es contrarrestado por el surfactante intraalveolar mediante la reducción de la tensión superficial al final de la espiración. La capa de tensioactivo superficial en la interfaz aire-líquido no sólo evita el colapso alveolar al final de la espiración y la formación de edema (Possmayer et al. 2001), sino también el estrés interfacial. El estrés interfacial en el contexto de la alta tensión superficial se basa en los fluidos que oscilan en la superficie del epitelio durante la respiración y deforman, por ejemplo, las células epiteliales alveolares de tipo II mediante fuerzas de cizallamiento. Por lo tanto, la tensión interfacial por sí sola puede dar lugar a una importante disfunción de las células epiteliales alveolares de tipo II, como se ha ilustrado en sistemas de ensayo in vitro (Hobi et al. 2012; Ravasio et al. 2011).

En un pulmón sano las propiedades macro y micromecánicas están dominadas por la tensión superficial en la interfaz aire-líquido alveolar en volúmenes pulmonares bajos, mientras que en volúmenes pulmonares mayores los componentes de la matriz extracelular se convierten en portadores de tensión y definen la estructura y la mecánica pulmonar (Bachofen et al. 1987; Wilson y Bachofen 1982; Bachofen y Schürch 2001). El sistema axial de fibras que rodea los anillos de entrada alveolares forma un entramado circular que rodea el conducto alveolar y equilibra la tensión superficial en la interfaz aire-líquido alveolar (Fig. 4). Las tensiones resultantes de la tensión superficial en los alvéolos actúan de forma que los septos interalveolares se amontonan en la esquina del alvéolo de forma que la superficie alveolar disminuye. De este modo, las fibras elásticas y de colágeno que rodean los conductos alveolares y se concentran en los bordes de las paredes septales se estiran. Por lo tanto, estas fibras equilibran las fuerzas generadas por la tensión superficial en la interfaz aire-líquido alveolar. El sistema surfactante intraalveolar, junto con la red de fibras, estabiliza la superficie alveolar disponible para el intercambio de gases, que de otro modo disminuiría al aumentar la tensión superficial (Wilson y Bachofen 1982). El llenado del pulmón con solución salina anula la interfaz aire-líquido y, por tanto, la tensión superficial. Esto tiene varios efectos en la microarquitectura, como un diámetro relativamente estrecho de los conductos alveolares, una textura alveolar irregular con capilares abultados y la ausencia de pliegues de septos en las esquinas alveolares (Gil et al. 1979). En el pulmón lleno de aire con tensión superficial conservada, las paredes alveolares son planas y los capilares no sobresalen en el espacio aéreo, mientras que los conductos alveolares parecen ser más anchos. Por lo tanto, en comparación con los pulmones llenos de solución salina, los pulmones llenos de aire tienen áreas superficiales alveolares reducidas, según las mediciones de la estereología basada en el diseño, debido al efecto moldeador de la tensión superficial (Gil et al. 1979). El aumento de la tensión superficial resultante, por ejemplo, de la lesión de las células epiteliales alveolares productoras de surfactante de tipo II está relacionado con un mayor aumento del diámetro del conducto alveolar y la pérdida de superficie alveolar, alteraciones estructurales que podrían interpretarse fácilmente como enfisema pulmonar (Mouded et al. 2009). Estas observaciones indican que la superficie alveolar es una función directa de la tensión superficial: cuanto mayor es la tensión superficial, menor es la superficie alveolar en volúmenes pulmonares bajos e intermedios hasta el 80% del TLC (Bachofen et al. 1979; Bachofen y Schürch 2001). La tensión superficial en la interfaz aire-líquido es reducida por el surfactante a casi cero mN/m al final de la espiración, de modo que los alvéolos se estabilizan y el sistema axial de fibras elásticas sólo se estira ligeramente en volúmenes pulmonares más bajos (Wilson y Bachofen 1982; Bachofen et al. 1987). Esta interacción entre las fuerzas superficiales y el sistema de fibras es de gran importancia, ya que implica que durante la respiración normal, por ejemplo, entre el 40 y el 80% del TLC, los componentes celulares de los septos interalveolares, como el epitelio alveolar, están protegidos de las tensiones mecánicas potencialmente perjudiciales. En volúmenes pulmonares mayores, por ejemplo, por encima del 80% del TLC, la tensión superficial aumenta, pero tanto las fibras elásticas como las de colágeno y la lámina basal del epitelio se estiran, de modo que ahora estabilizan y dan forma a los espacios aéreos y pueden transmitir potencialmente el estrés y la tensión a las células. Dado que estos componentes tisulares se convierten en portadores de tensión y sus propiedades definen las características mecánicas en volúmenes pulmonares mayores, la tensión superficial puede despreciarse (Wilson y Bachofen 1982; Maina y West 2006). En este contexto, se ha demostrado que el envejecimiento provoca la ampliación del espacio aéreo y la reducción del retroceso elástico del pulmón. Recientemente se ha sugerido que estas observaciones son explicables por una redistribución puramente relacionada con la edad de las fibras elásticas y de colágeno dentro de los septos interalveolares «lejos del conducto alveolar» enfatizando la relevancia de la distribución espacial y la orientación de las redes de fibras (Subramaniam et al. 2017).

Mecanismos de la micromecánica alveolar

Como se ha señalado anteriormente, el diseño estructural del pulmón sugiere que los septos interalveolares están protegidos de la tensión mecánica abrumadora y de la deformación, al menos durante la ventilación tidal en condiciones saludables (Bachofen y Schürch 2001). Este aspecto es de gran importancia ya que los estudios de cultivo celular in vitro han ilustrado que las células epiteliales alveolares son susceptibles de sufrir daños celulares inducidos por la tensión (Tschumperlin et al. 2000; Dolinay et al. 2017), una cuestión que sin duda es relevante in vivo en el contexto de la lesión pulmonar inducida por ventilación (VILI) (Cong et al. 2017). Sin embargo, nuestros conocimientos actuales sobre la micromecánica alveolar y la mecánica de la deformación de los alvéolos, incluidas sus paredes, durante la ventilación siguen siendo muy limitados (Roan y Waters 2011). Esto se debe a las limitaciones en la resolución espacial y temporal de las técnicas de imagen disponibles que no permiten la visualización directa de la micromecánica acinar, definida como las alteraciones arquitectónicas y funcionales durante el ciclo respiratorio. De hecho, una investigación significativa que tenga en cuenta también la tensión celular en los septos interalveolares requeriría una resolución de microscopio electrónico. Basándose en evaluaciones cuantitativas de la superficie alveolar o del tamaño alveolar en diferentes etapas de la curva presión-volumen, se ha estimado que la deformación y, por tanto, la tensión del alvéolo en dimensiones lineales durante la respiración tidal (normalmente definida entre el 40 y el 80% de la TLC), está en el rango del 4% (Tschumperlin y Margulies 1999; Mercer et al. 1987) al 10% (Gil et al. 1979) y, en principio, puede incluso aumentar hasta el 20% y más (Gil et al. 1979; Mercer et al. 1987) en caso de que la reserva inspiratoria se agote, por ejemplo, durante los suspiros profundos o el ejercicio físico (Fredberg y Kamm 2006). Fredberg y Kamm destacaron la relevancia de estas estimaciones del esfuerzo alveolar. Calcularon que, a lo largo de la vida, las estructuras alveolares deben hacer frente a la tensión alveolar relacionada con la respiración durante hasta 109 ciclos de tensión y concluyeron además: «Según los estándares de los materiales de ingeniería comunes, estas tensiones son extremas y parecen requerir estructuras tisulares que son bastante sustanciales» (Fredberg y Kamm 2006).

A partir de este razonamiento, surge la pregunta de cómo los septos interalveolares hacen frente a la tensión relacionada con el cambio de volumen. En otras palabras, cuáles son los mecanismos por los que los alvéolos, y sobre todo los septos interalveolares, se adaptan a la tensión alveolar y septal relacionada con el ciclo respiratorio sin someter a las células epiteliales alveolares a un estrés mecánico indebido. Elegantes estudios realizados hace más de 30 años, en los que se utilizaron condiciones cuasiestáticas y la fijación por perfusión vascular del tejido pulmonar a presiones inspiratorias y espiratorias definidas durante los bucles de presión-volumen (PV), revelaron que están implicados diferentes mecanismos de deformación de la pared septal que pueden dar lugar a cambios individuales del volumen alveolar durante la inspiración y la espiración. Gil y sus colaboradores analizaron cuatro mecanismos: (1) Reclutamiento/desreclutamiento de unidades alveolares; (2) Estiramiento y desestiramiento isotrópico con cambios de tamaño alveolar similares a los de un globo; (3) Cambios en la forma alveolar (por ejemplo, de dodecaédrica a esférica y viceversa) que, debido a la diferente geometría, están relacionados con cambios en el tamaño alveolar; y (4) Plegado y desdoblamiento de las paredes alveolares y deformación en forma de acordeón que podría parecerse al plegado y desdoblado de una bolsa de papel (Gil et al. 1979). Estos mecanismos potenciales se derivaron de enfoques ex vivo de pulmones aislados y perfundidos y evaluaron el comportamiento del pulmón en un rango de presiones en la abertura de la vía aérea desde casi cero (0,1 cm de H2O) a hasta 30 cm de H2O (= 100% TLC) (Bachofen et al. 1987). Por lo tanto, estas observaciones son difíciles de comparar con la situación in vivo en la que el volumen pulmonar no suele descender por debajo del volumen residual. En los primeros ciclos respiratorios de un pulmón desgasificado, el reclutamiento de alvéolos completos durante la inspiración desempeña un papel importante y explica el aumento de la histéresis de los bucles PV cuasiestáticos iniciales (Bachofen et al. 1987; Bates e Irvin 2002; Carney et al. 1999). Los enfoques basados en modelos que utilizan imágenes de resonancia magnética han aportado pruebas de que el reclutamiento alveolar durante la inspiración podría estar implicado en condiciones fisiológicas en humanos sanos (Hajari et al. 2012). Sin embargo, estas predicciones del modelo entran en conflicto con otros estudios que utilizan la visualización directa de los alvéolos o evaluaciones cuantitativas de la estructura pulmonar mediante la estereología basada en el diseño para investigar la micromecánica alveolar en pulmones sanos. Estos estudios no encontraron ninguna evidencia de reclutamiento y desreclutamiento intramareal de alvéolos completos en un pulmón sano en condiciones in vivo por encima del volumen residual funcional (Oldmixon y Hoppin 1991; Schiller et al. 2001; Pavone et al. 2007; Perlman et al. 2011; Sera et al. 2013; Knudsen et al. 2018; Lovric et al. 2017). En una red interconectada de paredes alveolares se ha predicho que los alvéolos son muy estables con tensiones equilibradas que actúan sobre los septos interalveolares siempre que la tensión superficial sea reducida y armonizada entre alvéolos de diferentes tamaños (Fung 1975; Mead et al. 1970).

La figura 5 resume conceptos probables de la micromecánica alveolar durante la deflación en pulmones sanos basados en estudios morfométricos que utilizan tejido pulmonar fijo en diferentes etapas de bucles PV cuasiestáticos (Gil et al. 1979; Bachofen et al. 1987; Oldmixon y Hoppin 1991; Tschumperlin y Margulies 1999; Knudsen et al. 2018). Sin embargo, hay que destacar que la historia del volumen del pulmón, así como las condiciones en las que se estudiaron los pulmones, por ejemplo, in vivo frente a ex vivo, son de gran relevancia para que se hayan publicado resultados contradictorios. En volúmenes pulmonares bastante bajos (= presiones de apertura de las vías respiratorias decrecientes) se ha observado que la formación de pliegues de las paredes septales interalveolares se produce con bastante frecuencia, de modo que el desdoblamiento y el plegado de las paredes septales alveolares (pero no de las unidades alveolares completas) parece ser relevante para la micromecánica alveolar, sobre todo en volúmenes pulmonares bajos. Así lo han demostrado las evaluaciones estructurales realizadas tanto en condiciones ex vivo (Tschumperlin y Margulies 1999) como in vivo (Knudsen et al. 2018). De hecho, se ha demostrado que la elastancia tisular durante la ventilación mecánica con PEEP de 1 cm H2O aumentó significativamente en comparación con la ventilación mecánica con una PEEP de 5 cm H2O en pulmones de ratas sanas. En otras palabras, el pulmón se vuelve más rígido si la presión en la apertura de la vía aérea se reduce de 5 a 1 cm H2O. Basándose en el establecimiento de la relación estructura-función, este aumento de la rigidez pulmonar demostró una alta correlación con la disminución del tamaño alveolar medio, que podría atribuirse muy probablemente a la aparición de pliegues de los septos interalveolares durante la deflación de 5 a 1 cm de H2O, tal como se observó a nivel del microscopio electrónico (Knudsen et al. 2018; Tschumperlin y Margulies 1999). Cabe destacar que el número de alvéolos abiertos no difirió entre los pulmones fijados in vivo (tórax cerrado) a presiones de apertura de las vías respiratorias de 1 y 5 cm H2O en la espiración, de modo que no hubo evidencia de un desreclutamiento de las unidades alveolares. En cambio, la disminución de la superficie y del volumen alveolar podría estar relacionada con la formación de pliegues/pliegues de los septos interalveolares. Sin embargo, otros investigadores que utilizaron un montaje experimental similar (in vivo, con el tórax cerrado) han cuestionado la relevancia de este mecanismo en un pulmón sano, ya que apenas se observaron pliegues o arrugas en los septos interalveolares entre los rangos de presión de apertura de las vías respiratorias de 3-16 cm H2O. Sin embargo, no se puede descartar la formación de pliegues por debajo de este rango de presión (Oldmixon y Hoppin 1991). En volúmenes pulmonares intermedios y superiores que alcanzan hasta el 100% del TLC (normalmente definido como el volumen pulmonar a 30 cm H2O de presión transpulmonar), varios investigadores han señalado que se producen cambios en la forma de los espacios aéreos alveolares y el estiramiento/desplazamiento de las paredes alveolares (Roan y Waters 2011). Gil y colaboradores describieron cambios de forma desde una configuración poliédrica a una más esférica en condiciones ex vivo (Gil et al. 1979). Tschumperlin y Margulies, en un montaje experimental ex vivo, midieron la superficie de la lámina basal epitelial durante el miembro de desinflado de un bucle de PV procedente de 25 cm de H2O y observaron valores bastante estables en el rango de aproximadamente el 80-40% de TLC, mientras que hubo una disminución considerable en el rango entre el 100 y el 80% de TLC. A partir de estos datos, los autores sugirieron que el estiramiento de las células epiteliales alveolares es de gran relevancia por encima del 80% de TLC, mientras que por debajo del 80% de TLC, las deformaciones sin mucho cambio en la superficie de la lámina basal (y, por tanto, el estiramiento de las células epiteliales alveolares) dominan la micromecánica, por ejemplo, el despliegue/plegado de las paredes septales o los cambios de forma (Tschumperlin y Margulies 1999). Se ha estimado que la deformación global en dos dimensiones de la lámina basal y, por tanto, de las células epiteliales y endoteliales adheridas, asciende al 35% entre el 40 y el 100% de TLC, mientras que el rango entre el 80 y el 100% de TLC aporta el 80% de esta deformación global (Tschumperlin y Margulies 1999). En este contexto, una tensión del 25% en dos dimensiones de una monocapa de células epiteliales alveolares primarias, que podría corresponder a una ventilación permanente del pulmón a volúmenes pulmonares que están entre el 80% y el 100% de TLC, dio lugar a lesiones celulares como el estrés del retículo endoplásmico y la apoptosis (Dolinay et al. 2017). Estos hallazgos ilustran que no es necesario que el volumen pulmonar durante la ventilación supere el TLC para imponer una tensión indebida y potencialmente dañina en el epitelio alveolar.

Usando enfoques ex vivo, otros investigadores encontraron evidencia de reclutamiento y desreclutamiento en un rango de presiones de apertura de las vías respiratorias entre 0 y 30 cm H2O (Gil y Weibel 1972; Bachofen et al. 1987) correspondiente a la relación presión-volumen sobre el rango completo de TLC de un pulmón aislado. Por lo tanto, la historia del volumen difiere entre los estudios ex vivo que observan el desreclutamiento alveolar y los que no lo hacen. Durante la respiración normal y en condiciones in vivo, el volumen pulmonar no suele descender por debajo de la capacidad residual funcional y, por lo tanto, del punto de inflexión inferior del bucle PV (Salazar y Knowles 1964; Venegas et al. 1998), aspecto que difiere mucho de los experimentos ex vivo mencionados anteriormente, de modo que la aparición del desreclutamiento alveolar al final de la espiración es más que cuestionable en el rango de la respiración fisiológica. Utilizando la microscopía in vivo y la situación no fisiológica de pulmones de perro desgasificados pero sanos, Carney y colaboradores observaron el reclutamiento alveolar hasta un volumen pulmonar correspondiente a aproximadamente el 80% del TLC, mientras que los alvéolos que estaban abiertos se caracterizaban por volúmenes individuales más o menos estables (Carney et al. 1999). La tomografía computarizada mejorada por refracción de sincrotrón para la visualización directa de los acinos pulmonares in situ no proporcionó ninguna evidencia de reclutamiento alveolar en ratones durante la inflación en condiciones cuasiestáticas y apoyó el concepto de cambios de forma y despliegue en forma de acordeón durante la inspiración (Sera et al. 2013).

Varios estudios ex vivo e in vivo también demostraron que en el rango de la respiración fisiológica (por ejemplo, gradientes de presión transpulmonar por debajo de 10 cm H2O) los cambios de volumen tienen lugar predominantemente en los conductos alveolares, mientras que una proporción menor del cambio de volumen tiene lugar en los alvéolos (Sera et al. 2013; Mercer et al. 1987; Knudsen et al. 2010, 2018). Durante la respiración espontánea se ha estimado, a partir de imágenes de rayos X de sincrotrón, que el 34% del volumen tidal resulta en un aumento del volumen alveolar, mientras que el 66% restante acaba en los espacios aéreos ductales o conductores durante la inspiración (Chang et al. 2015). Estos hallazgos se ven confirmados a grandes rasgos por la microscopía in vivo, que muestra que el tamaño de los alvéolos aumenta muy poco durante la ventilación tidal (Schiller et al. 2001). Por lo tanto, los cambios de volumen relacionados con la ventilación tidal en el compartimento alveolar parecen ser comparativamente bajos, de modo que las variaciones en las dimensiones lineales de los alvéolos se han estimado en un 3-4%. Sin embargo, a volúmenes mayores, por ejemplo, gradientes de presión transpulmonar > 10 cm H2O, los datos morfométricos sugieren que el 50% de los cambios de volumen durante un bucle de VP se producen en los conductos alveolares y en los alvéolos cada uno (Mercer et al. 1987).