La sinergia entre los fagos y los antibióticos está impulsada por una combinación única de mecanismo de acción antibacteriana y estequiometría
Abstract
El continuo aumento de la resistencia a los antibióticos está precipitando una crisis médica. Los bacteriófagos (fagos) han sido aclamados como una posible opción terapéutica para aumentar la eficacia de los antibióticos. Sin embargo, sólo unos pocos estudios han abordado la relación sinérgica entre los fagos y los antibióticos. En este trabajo se presenta un análisis exhaustivo de la interacción fago-antibiótico que evalúa el sinergismo, el aditivismo y el antagonismo para todas las clases de antibióticos en estequiometrías clínicamente alcanzables. Combinamos una lectura en placa de microtitulación en tiempo real basada en la óptica con un mapa térmico de las potencias de tratamiento para medir la sinergia entre los fagos y los antibióticos (PAS), un proceso que denominamos sinografía. La sinografía fago-antibiótico se llevó a cabo contra un grupo clonal pandémico de E. coli resistente a los medicamentos (ExPEC) con niveles de antibióticos que cubrían la concentración mínima de inhibidores (MIC) en siete órdenes de títulos virales. Nuestros resultados sugieren que, en determinadas condiciones, los fagos proporcionan un efecto adyuvante al reducir la CIM de las cepas resistentes a los fármacos. Además, las interacciones sinérgicas y antagónicas dependen en gran medida del mecanismo de inhibición bacteriana por la clase de antibiótico emparejado al fago, y cuando se observa sinergismo, éste suprime la aparición de células resistentes. Las condiciones del huésped que simulan el entorno de la infección, incluidos el suero y la orina, suprimen el PAS de forma dependiente del crecimiento bacteriano. Por último, el tamaño de la ráfaga de fagos parece ser un importante factor de sinergia. En conjunto, estos datos sugieren que los fagos líticos pueden resucitar un antibiótico ineficaz para las bacterias previamente resistentes, mientras que también sinergizan con los antibióticos de una manera dependiente de la clase, procesos que pueden ser amortiguados por las tasas de crecimiento bacteriano más bajas que se encuentran en los entornos de acogida.
Declaración de importancia La terapia con bacteriófagos (fagos) es un enfoque prometedor para combatir el aumento de las bacterias resistentes a múltiples medicamentos. En la actualidad, la modalidad clínica preferida es emparejar los fagos con un antibiótico, una práctica que se cree que mejora la eficacia. Sin embargo, se ha informado del antagonismo entre los fagos y los antibióticos, la elección del fago y el antibiótico no suele determinarse empíricamente, y se desconoce el efecto de los factores del huésped en la eficacia. Aquí, interrogamos las interacciones fago-antibiótico a través de antibióticos con diferentes mecanismos de acción. Nuestros resultados sugieren que el fago puede reducir la CIM de trabajo para las cepas bacterianas que ya son resistentes al antibiótico, depende de la clase de antibiótico y de la estequiometría del emparejamiento, y está dramáticamente influenciado por el microambiente del huésped.