La terapia génica puede proteger contra la muerte celular relacionada con la ELA y la AME
Investigadores del Instituto Karolinska de Suecia y de la Universidad de Milán en Italia han identificado un gen en las neuronas humanas que protege contra la degeneración de las motoneuronas en las enfermedades mortales ELA y AME. La terapia génica en modelos animales de estas enfermedades demostró proteger contra la muerte celular y aumentar la esperanza de vida. El estudio se publica en la eminente revista Acta Neuropathologica.
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la atrofia muscular espinal (AME) son enfermedades mortales caracterizadas por la pérdida gradual de neuronas motoras. Dado que estas neuronas controlan todos los músculos voluntarios del cuerpo, esta pérdida provoca atrofia muscular, debilidad y parálisis. Sin embargo, algunas motoneuronas son más sensibles que otras, de modo que las de la médula espinal, por ejemplo, son extremadamente sensibles a la degeneración, mientras que las motoneuronas oculares del tronco cerebral, que utilizamos para mover los ojos, son muy resistentes.
Investigadores del Instituto Karolinska y de la Universidad de Milán han identificado ahora un gen, la sinaptotagmina 13 (SYT13), que es relativamente abundante en las neuronas motoras oculares resistentes de ratones, ratas y humanos, en comparación con las neuronas motoras sensibles de la médula espinal. SYT13 codifica (da lugar) a una proteína que pertenece a un grupo de proteínas de membrana.
En experimentos con motoneuronas humanas formadas a partir de células madre pluripotentes inducidas (células iPS) tomadas de pacientes con ELA y AME, los investigadores pudieron demostrar que la introducción de SYT13 protege a las células de la degeneración al reducir el estrés del retículo endoplasmático (RE) y bloquear la muerte celular programada. El gen tuvo un efecto protector independientemente de las causas genéticas de las enfermedades.
«Esto es extremadamente útil desde una perspectiva terapéutica, ya que los mecanismos que subyacen a la pérdida neuronal se desconocen en gran medida en el 90 por ciento de todos los pacientes de ELA y pueden diferir de un individuo a otro», afirma Eva Hedlund, investigadora del Departamento de Neurociencia del Karolinska Institutet y una de las autoras principales del estudio.
Al realizar experimentos de terapia génica en modelos animales de ELA y AME, el equipo pudo demostrar que la introducción de SYT13 salva a las neuronas motoras sensibles de la degeneración en ambas enfermedades. Los ratones tratados también vivieron hasta un 50% más en el caso de la AME y un 14% más en el de la ELA.
«Nuestros resultados sugieren que SYT13 es un candidato de terapia génica muy prometedor para los pacientes con enfermedades de la neurona motora», afirma Monica Nizzardo, investigadora del Centro Dino Ferrari, Universidad de Milán, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, y primera autora del estudio.
Actualmente no existen tratamientos eficaces para la ELA y sus causas sólo se conocen en el 10 por ciento de los pacientes que presentan la enfermedad hereditaria familiar. La AME, por su parte, está causada por mutaciones en un gen denominado neurona motora de supervivencia 1 (SMN1). Recientemente se han aprobado dos nuevas terapias para la AME dirigidas al SMN1 con resultados muy prometedores, pero los beneficios varían según el momento del tratamiento y el grado de gravedad de la enfermedad.
«Se necesitan nuevos tratamientos complementarios para la AME y una forma de terapia que ayude a todos los pacientes con ELA, independientemente de la patogénesis», afirma Stefania Corti, investigadora del Centro Dino Ferrari, Universidad de Milán, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, y la otra autora principal del estudio.
«Seguiremos buscando factores adicionales que sean exclusivos de las motoneuronas resistentes, y así identificar más objetivos terapéuticos potenciales», dice Eva Hedlund.
La investigación fue financiada por el Programa Conjunto de la UE sobre Enfermedades Neurodegenerativas (JPND), la Fundación Thierry Latran, el Consejo Sueco de Investigación, la Fundación Söderberg, la Fundación Åhlén, la dotación Birgit Backmark para la investigación de la ELA en el Instituto Karolinska en memoria de Hans y Nils Backmark, la Fundación Ulla-Carin Lindquist para la investigación de la ELA, el Fondo Björklund, la Sociedad Sueca de Investigación Médica, la Fundación Cariplo, el Ministerio de Sanidad italiano, Telethon, la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico y el Karolinska Institutet.