Lecanemab
Resultados
Un ensayo multicéntrico de fase 1 probó la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de dosis intravenosas únicas y múltiples de BAN2401 en 80 personas con EA de leve a moderada. También se midieron los cambios en los niveles de Aβ. BAN2401 fue bien tolerado en todas las dosis probadas, hasta 10mg/kg cada dos semanas durante cuatro meses, y las anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA-E, ARIA-H) se produjeron en la misma proporción tanto con placebo como con BAN2401. El anticuerpo entró en el LCR y mostró una exposición dependiente de la dosis, aunque con una corta vida media de eliminación en suero de siete días y sin un efecto claro en los biomarcadores del LCR. Los resultados se publicaron formalmente (Logovinsky et al., 2016).
Sucesivamente, un ensayo estadounidense de fase 2, de 18 meses de duración, probó cinco dosis intravenosas diferentes de BAN2401 en un diseño adaptativo bayesiano. La asignación de los subsiguientes inscritos a los diferentes grupos se ajustó en respuesta a frecuentes análisis provisionales, el primero de los cuales se realizó a finales de 2015 después de que los primeros 196 pacientes hubieran entrado en el ensayo, y de nuevo cada vez que se habían inscrito 50 personas más (para una descripción detallada de este innovador diseño de ensayo, véase Satlin et al., 2016). En este ensayo se inscribieron 856 personas que, o bien tenían EA en fase inicial según los criterios diagnósticos propuestos por la NIA-AA o deterioro cognitivo leve debido a la EA, o bien cumplían los criterios de la NIA-AA para la EA probable y cuyo diagnóstico fue confirmado por una PET amiloide positiva. Como resultados primarios, el ensayo midió el cambio a los 12 meses desde el punto de partida en el nuevo compuesto ADCOMS de pruebas cognitivas (Wang et al., 2016), y la seguridad.
En 2017 los patrocinadores anunciaron que BAN2401 no había mostrado ningún beneficio cognitivo en este punto temporal de 12 meses. Sin embargo, tampoco se habían cumplido las condiciones de inutilidad en los 17 análisis intermedios realizados hasta entonces. Por lo tanto, el ensayo continuó hasta la inscripción completa de 856 participantes, y hasta el período de tratamiento completo de 18 meses (noticias de diciembre de 2017). En febrero de 2018, se modificó el protocolo del ensayo para ofrecer hasta cinco años de tratamiento adicional en una fase de extensión abierta, en la que se medirá el cambio en el ADCOMS en cada visita. Los resultados de la fase de tratamiento ciego de 18 meses se esperaban para finales de 2018.
Los patrocinadores anunciaron los resultados de primera línea de la fase de tratamiento ciego de 18 meses en julio de 2018 (ver noticia). La dosis más alta de anticuerpo de 10 mg/kg dos veces al mes ralentizó la progresión en el ADCOMS y redujo la acumulación de amiloide cerebral, según un comunicado de prensa de BioArctic.
Los resultados completos de este estudio de fase 2b se presentaron en la AAIC (noticias de julio de 2018). El anticuerpo redujo el amiloide cerebral hasta en un 93 por ciento en el grupo de dosis más alta. Esta dosis ralentizó el deterioro cognitivo en un 47 por ciento en la ADAS-Cog, y en un 30 por ciento en la ADCOMS. La siguiente dosis más baja, de 10 mg/kg mensuales, mostró una tendencia hacia un declive cognitivo más lento que no fue estadísticamente significativa. En un análisis del LCR de un subgrupo de pacientes, el tratamiento causó un aumento dependiente de la dosis de Aβ42 en el LCR. Las resonancias magnéticas detectaron ARIA en algo menos del 10 por ciento de los participantes en general, y en menos del 15 por ciento de los que tenían ApoE4 en el grupo de dosis más altas. La mayoría de las apariciones de ARIA fueron asintomáticas.
Los resultados se complicaron por la distribución desigual de los portadores de ApoE4 entre los grupos de placebo y de tratamiento, que fue causada por una solicitud de la EMA durante el ensayo. Un análisis de subgrupos, presentado en la conferencia Clinical Trials on Alzheimer Disease, sugirió que el beneficio del tratamiento no se debía a este desequilibrio (noticias de noviembre de 2018).
Una extensión de etiqueta abierta de este ensayo está volviendo a inscribir a sus participantes para administrar la dosis más alta de anticuerpos durante un total de hasta dos años. Como se informó en AD/PD 2019 en Lisboa, Portugal, Eisai/Biogen planean tratar hasta 250 personas en esta extensión, que se extenderá hasta agosto de 2021 (noticias de mayo de 2019). Los datos iniciales de 35 participantes sugirieron que la carga de amiloide cerebral se había mantenido estable durante una pausa de dos años en la dosificación del anticuerpo, pero que la cognición disminuyó cuando se suspendió BAN2401 (noticias de diciembre de 2019). Los datos de imágenes cerebrales de un año de 76 participantes, presentados en la conferencia de CTAD de 2020, indicaron que las personas tratadas previamente con placebo tuvieron grandes disminuciones en el amiloide cerebral desde que entraron en el OLE, mientras que los tratados previamente con el anticuerpo mantuvieron un amiloide cerebral bajo. La incidencia de ARIA-E fue comparable a la del estudio principal. La mayor parte de la ARIA-E fue asintomática y se resolvió en un plazo de cuatro a doce semanas. La continuación de la dosis en personas con ARIA-E de leve a moderada no pareció presentar problemas de seguridad adicionales (noticia de noviembre de 2020).
En marzo de 2019, Eisai inició un ensayo de fase 3 denominado Clarity AD, que se llevará a cabo en 250 centros de todo el mundo. Su objetivo es inscribir a 1.566 personas con EA sintomática temprana, que recibirán 10 mg/kg de fármaco o placebo cada dos semanas durante 18 meses, seguidos de una prórroga abierta de dos años. El resultado primario del estudio principal es el cambio en la CDR-sb a los 18 meses, con resultados secundarios de amiloide cerebral, ADCOMS y la subescala ADAS-Cog14. En la fase de extensión, los resultados primarios serán el cambio en CDR-sb así como la seguridad. El cambio en los biomarcadores del LCR neurogranina, cadena ligera de neurofilamentos, Aβ(1-42), tau total y fosfo-tau desde el inicio hasta los 45 meses se incluyó originalmente como resultado primario en el registro del ensayo, pero se eliminó en julio de 2019. Los biomarcadores de plasma y LCR, así como la PET de amiloide y tau, se evaluarán en subestudios longitudinales opcionales. En octubre de 2020, el ensayo había aleatorizado a 1.222 participantes, con resultados demográficos y cognitivos similares a los del estudio de fase 2 (noticias de noviembre de 2020). El ensayo está previsto que se prolongue hasta 2024.
En febrero de 2020, el Instituto de Investigación Terapéutica del Alzheimer anunció que el Consorcio de Ensayos Clínicos del Alzheimer (ACTC) llevaría a cabo un gran estudio BAN2401 cofinanciado por los NIH y Eisai (comunicado de prensa). Denominado AHEAD 3-45, este estudio de fase 3 comenzó en julio de 2020. Se trata de un ensayo de cuatro años que comprende dos subestudios en un total de 1.400 personas cognitivamente normales pero con amiloide cerebral elevado. En el A3 se inscribirán 400 personas con amiloide por debajo del umbral de positividad en todo el cerebro; recibirán 5 mg/kg titulados a 10 mg/kg de BAN2401 o placebo cada cuatro semanas durante 216 semanas, y su resultado principal será el cambio en la PET de amiloide cerebral en ese momento. En el estudio A45 se inscribirán 1.000 participantes que tengan una TEP amiloide positiva. Recibirán BAN2401 a razón de 10 mg/kg cada dos semanas durante 96 semanas, seguido de 10 mg/kg cada cuatro semanas hasta la semana 216. Su resultado primario es el cambio en la puntuación del Compuesto Cognitivo Preclínico de Alzheimer 5 (PACC5), también en la semana 216. Los resultados secundarios de A45 incluyen el cambio en la PET de amiloide cerebral y la función cognitiva. Ambos estudios medirán el cambio en la PET de tau como resultado secundario.
Para todos los ensayos clínicos de BAN2401, véase clinicaltrials.gov.