Más allá de las sinucleinopatías: La sinucleína alfa como fuerza motriz en las comorbilidades neurodegenerativas

Mecanismos de agregación y propagación de la aSyn

Antes de considerar cualquier papel que pueda tener la aSyn en la conducción de las comorbilidades neuropatológicas es importante apreciar los mecanismos por los que se ha demostrado que la aSyn propaga la sinucleinopatía por sí sola. Este tema ha sido el centro de una impresionante cantidad de investigación durante la última década, inspirada inicialmente por la observación de que la patología de la aSyn es evidente en las neuronas dopaminérgicas embrionarias injertadas en los cerebros de pacientes humanos con EP, lo que condujo a la hipótesis de que la aSyn podría ser capaz de propagar la sinucleinopatía de forma similar a los priones. En la actualidad existe una gran cantidad de pruebas experimentales, desde estudios en células cultivadas hasta modelos animales, que demuestran que las semillas de aSyn son capaces de transmitirse de neurona a neurona e incorporar la aSyn de la neurona anfitriona en agregados mal plegados, lo que conduce a la disfunción neuronal y, en última instancia, a la muerte celular (revisado recientemente en . Varios estudios sobre la capacidad de la aSyn para sembrar patología en las células o tejidos receptores han aprovechado las fibrillas preformadas (PFF) de aSyn mal plegada generadas mediante la sonicación de fibrillas ricas en láminas β de aSyn recombinante. Los PFFs son rápidamente absorbidos por numerosas líneas celulares en cultivo, incluyendo las neuronas dopaminérgicas primarias, por lo que inducen la formación de agregados de aSyn con varias similitudes a los cuerpos de Lewy, incluyendo un alto grado de fosforilación en la serina 129, poliubiquitinación y coexpresión de p62 . De forma similar, la inoculación de animales de tipo salvaje y transgénicos con PFFs resulta en el desarrollo de una sinucleinopatía generalizada a lo largo de las redes conectadas sinápticamente, neurodegeneración y déficits conductuales (revisado en . Otros estudios han demostrado efectos similares utilizando aSyn derivado de tejido cerebral humano de individuos con sinucleinopatías . La identificación de los mecanismos de captación (supuestamente mediada por receptores), procesamiento (predominantemente lisosomal) y liberación de estas semillas tóxicas de aSyn es el tema de los esfuerzos de investigación en curso (revisado en ), así como la posible contribución de diferentes cepas conformacionales de aSyn a las diferentes inclusiones patológicas observadas entre las sinucleinopatías. Así, se ha demostrado que la aSyn extraída de las inclusiones citoplasmáticas gliales tiene un perfil proteolítico diferente y una actividad biológica mucho más potente que la de la aSyn derivada de los cuerpos de Lewy. Existen evidentes implicaciones terapéuticas de este aspecto de la biología de la aSyn, con varios esfuerzos en marcha para evitar que la aSyn propague la sinucleinopatía por todo el cerebro, incluyendo el reciente inicio de ensayos clínicos de anticuerpos dirigidos a la aSyn. Ciertamente, una mejor comprensión de los mecanismos de liberación, captación y tráfico de la aSyn internalizada debería ayudar a proporcionar varias dianas novedosas con potencial modificador de la enfermedad en la EP y las sinucleinopatías relacionadas en un futuro próximo.

La aSyn y la comorbilidad: una visión crítica de los aspectos neuropatológicos

La asociación de la sinucleinopatía con diferentes condiciones neurodegenerativas puede ser discutida desde dos perspectivas. En primer lugar, cuando la aSyn aparece como comorbilidad (es decir, presencia concurrente de enfermedad cerebral con aspectos patogénicos superpuestos ) en diversas condiciones neurodegenerativas, y en segundo lugar cuando se observan otras comorbilidades de proteinopatías en las sinucleinopatías primarias. Se trata de una agrupación algo arbitraria, ya que en los casos con constelaciones complejas de proteinopatías puede ser difícil dilucidar cuál es la característica predominante. A pesar de que la investigación emergente se está centrando en la descripción de las patologías concomitantes, la comparación entre los diferentes estudios probablemente se verá obstaculizada por la actual falta de consenso en cuanto a la armonización de la nomenclatura y las estrategias de evaluación. Hay varias capas de complejidad que deben tenerse en cuenta a la hora de evaluar el papel de la aSyn en las comorbilidades proteinopáticas, por lo que referirse simplemente a la presencia de la patología de los cuerpos de Lewy como patología concomitante podría ser insuficiente por las razones que se describen a continuación.

En primer lugar, la clasificación de los trastornos con cuerpos de Lewy está pendiente de una mayor cristalización. Las enfermedades con cuerpos de Lewy se agrupan en función de la presentación clínica temprana (trastorno del movimiento frente a deterioro cognitivo) . Sin embargo, aunque el análisis de conglomerados sugiere que hay varios subtipos distintos de EP, y varios estudios plantean el concepto de que la DCL podría ser distinta de la EP y la DPI, actualmente no se conocen las características bioquímicas o morfológicas de las patologías de aSyn que permitan una división clara de los subtipos de trastornos con cuerpos de Lewy. Es importante destacar que la distribución anatómica de la sinucleinopatía y la presencia concomitante de otros depósitos de proteínas (por ejemplo, Aβ y ovillos neurofibrilares positivos para tau) podría ser un aspecto importante para distinguir los trastornos con cuerpos de Lewy clínicamente diferentes . Por último, existen condiciones, detectables únicamente mediante un estudio neuropatológico, en las que los cuerpos de Lewy se acumulan únicamente en la amígdala o en el bulbo olfatorio o en el tronco cerebral inferior sin ninguna manifestación clínica (es decir, enfermedad incidental de los cuerpos de Lewy), o sólo en órganos periféricos . Actualmente, se utilizan dos enfoques neuropatológicos para describir la patología relacionada con los cuerpos de Lewy. La estadificación de Braak de la patología de los cuerpos de Lewy, delinea la afectación secuencial de las regiones cerebrales comenzando por la médula oblonga (estadio 1), el puente de Varolio (estadio 2), el mesencéfalo, en particular la sustancia negra (estadio 3), las áreas límbicas (estadio 4), y finalmente alcanzando las áreas neocorticales (estadios 5 y 6) . Curiosamente, no todos los casos siguen estrictamente la distribución secuencial descrita por la estadificación de Braak . Un segundo conjunto de criterios, que tiene su origen en la clasificación de Kosaka , se aplica en el diagnóstico de la DCL como tipo troncoencefálico, límbico o neocortical . Dado que estos enfoques no reconocen la afectación precoz o pura del bulbo olfatorio y los diversos predominios de la deposición de aSyn, esto se incluyó en otra estrategia, el llamado sistema de estadificación unificado para los trastornos de los cuerpos de Lewy. Éste sugiere la clasificación de los casos en uno de los siguientes estadios I. Sólo bulbo olfatorio; IIa Predominante en el tronco cerebral; IIb Predominante en el limbo; III Tronco cerebral y limbo; IV Neocortical.

En segundo lugar, los estudios históricos se centraron exclusivamente en la presencia de cuerpos de Lewy y su relevancia clinicopatológica. Sin embargo, el espectro de las acumulaciones de aSyn en los trastornos por cuerpos de Lewy es mucho más amplio que la mera presencia de cuerpos de Lewy e implica deposiciones en sinapsis, neuritas, astrocitos y oligodendrocitos . Además, el uso de técnicas modernas, como el ensayo de ligadura de proximidad, ha revelado otras alteraciones patológicas en las neuronas de los trastornos de los cuerpos de Lewy . Lamentablemente, la mayoría de los estudios clinicopatológicos existentes carecen de documentación sobre la mayoría de estos aspectos, muchos de los cuales también emplean diferentes anticuerpos para la inmunotinción, lo que pone en peligro nuestra comprensión del papel de la patología de aSyn en diversas condiciones neurodegenerativas. Estas limitaciones exigen un enfoque armonizado que incluya la evaluación de varias regiones anatómicas utilizando nuevos anticuerpos con métodos inmunohistoquímicos estandarizados y otros métodos, así como una descripción consensuada de los patrones anatómicos de los diferentes depósitos celulares o sinápticos de aSyn para permitir la comparación de diferentes cohortes con el fin de mejorar nuestra comprensión del espectro completo de la patología de aSyn en las sinucleinopatías.

Los subtipos clínicos asociados a la patología de la MSA no pueden traducirse claramente en diferencias bioquímicas o morfológicas. Para el diagnóstico de la AMS es suficiente la presencia de inclusiones oligodendrogliales/inclusiones citoplasmáticas gliales (cuerpos de Papp-Lantos), sin embargo, también debe considerarse la patología neuronal de la aSyn y otras patologías, descritas recientemente por métodos sofisticados. La distribución de las inclusiones gliales podría seguir un predominio estriatonigral u olivopontocerebeloso, o incluso asociarse a la degeneración lobar frontotemporal (DLFT) y a la acumulación prominente de aSyn neuronal en el lóbulo temporal medial. Aunque se han descrito casos incidentales de AMS, no se suele buscar la AMS en el cribado diagnóstico de las patologías concomitantes, ya que los primeros pasos de la enfermedad podrían afectar sólo al cerebelo. De hecho, un estudio sobre el envejecimiento demostró que mediante la inmunotinción de varias regiones anatómicas se podían identificar casos asintomáticos de MSA en comunidades de ancianos.

A pesar de la relativa frecuencia de los trastornos neurodegenerativos concomitantes, las formas puras de proteinopatías siguen siendo evidentes utilizando los métodos de diagnóstico actuales. Esto apoya la actual clasificación molecular basada en las proteínas . La interpretación de los diferentes estudios se complica por el hecho de que las proteínas anormalmente depositadas existen en diferentes fases de agregación o fibrilación, y en diferentes fases o etapas de afectación secuencial de las áreas anatómicas cerebrales, que a su vez están influenciadas por las variaciones genéticas, los efectos de la edad y el sexo y las multimorbilidades que incluyen trastornos sistémicos y vasculares . Además, la patología del TDP-43 sólo se ha añadido recientemente al espectro de proteinopatías concomitantes y sólo unos pocos estudios informan de su frecuencia. Además, la patología tau se percibe sobre todo como ovillos neurofibrilares relacionados con la EA, por lo que la patología tau subcortical y astroglial o incluso la tauopatía primaria relacionada con la edad (PART) o la tauopatía límbica enfermedad de los granos argirófilos (AGD) están considerablemente infravaloradas en la mayoría de los estudios. Estas advertencias han dado lugar a una amplia gama de frecuencias notificadas de comorbilidades neurodegenerativas en función de diversas estrategias metodológicas de recopilación de casos y neuropatología, que hemos resumido a continuación.

La patología TDP-43 es claramente más frecuente en los trastornos de los cuerpos de Lewy (generalmente en torno al 20%) , mientras que es menos frecuente en la AMS (4-7%) . Otros estudios indican que el depósito de TDP-43 en la DCL (33,3%) es menos frecuente que en los casos mixtos de EA/DCL (52,6%), o en la EA (73,9%); pero más frecuente que en los controles de edad (17,9%). Un estudio reciente informó de una distribución más extensa de los cuerpos de Lewy que se correlaciona con una deposición de Aβ más frecuente en las formas de tronco cerebral (50%), límbicas (57%) y neocorticales (80%) de los trastornos de los cuerpos de Lewy o la deposición de TDP-43 (0, 16 y 22%, respectivamente) . Al comparar los fenotipos clínicos, la DDP y la DCL se asocian con una patología relacionada con la EA y una proteinopatía TDP-43 más frecuentes que la EP, pero con una frecuencia similar de AGD, y una menor prevalencia de PART . Estos cambios están asociados con diferentes cargas de patologías Aβ y tau en diversas regiones anatómicas . Es importante destacar que en la MSA las inmunorreacciones de TDP-43 comprenden inclusiones astrocíticas subpiales e inclusiones citoplasmáticas gliales además de inclusiones neuronales, neuritas distróficas e inclusiones perivasculares . Además, se han descrito cuerpos de Lewy concomitantes en hasta un 10% de los casos de AMS. En cuanto a la patología relacionada con la EA, se han descrito niveles intermedios y altos de cambios neuropatológicos de la EA en aproximadamente el 8%, y de PART en aproximadamente el 40% de los casos de AMS . Cualquier tipo de astrogliopatía de tau relacionada con el envejecimiento (ARTAG) se detecta hasta en el 56% de los casos de sinucleinopatía, concretamente se ha descrito ARTAG en la materia gris en el 36,8% de los trastornos de los cuerpos de Lewy y en el 17,1% de los casos de MSA . En un pequeño grupo de controles neuropatológicos (es decir, sin ninguna entidad de enfermedad neurodegenerativa, incluida la PART) se observó cualquier tipo de ARTAG en el 28,6% y se careció de ARTAG en la materia gris (0%) .

Por otra parte, se informa de la patología de los cuerpos de Lewy en una amplia gama de trastornos neurodegenerativos y en el envejecimiento sin alteraciones (Fig. 2). Los estudios realizados en cohortes de envejecimiento, independientemente de si los individuos mostraban o no síntomas neurológicos, se han centrado normalmente en la presencia de cuerpos de Lewy relacionados con el cambio patológico de la EA y han informado de frecuencias que oscilan entre el 6 y el 39% . Los estudios que emplean diversos métodos han sugerido una frecuencia de cuerpos de Lewy concomitantes de ~ 20% en la CBD y la PSP, que se cree que es sólo ligeramente superior a la de la población general de edad avanzada . Se ha informado de una prevalencia algo menor de la patología de cuerpos de Lewy concomitantes en los casos de FTLD-TDP y ALS-TDP (11-15%) y en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica (enfermedad priónica) (9-23%) . En comparación, la prevalencia de la patología de Lewy en el envejecimiento no deteriorado se ha notificado como ~ 13% en un único estudio.

Estudios experimentales sobre la interacción de aSyn con otras proteínas asociadas a enfermedades neurodegenerativas

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   Tau

Los estudios experimentales sugieren que aSyn y tau, incluyendo las formas oligoméricas, pueden interactuar directamente entre sí, además, se ha demostrado la co-deposición de ambas proteínas en cuerpos de Lewy, neuritas de Lewy y ovillos utilizando anticuerpos contra diferentes epítopos de tau y aSyn en tejidos postmortem (revisado en ). Esto último depende de la localización anatómica y del tipo de enfermedad, ejemplificado por la relativa escasez de co-localización en la sustancia negra en la parálisis supranuclear progresiva concomitante y la patología de cuerpos de Lewy, mientras que es más probable detectar co-localización en la amígdala en la EA concomitante y la patología de cuerpos de Lewy . Mientras que la aSyn tiende a autoagregarse, la agregación de tau depende de una serie de cofactores, muchos de los cuales probablemente aún no se han identificado. Un estudio seminal de Giasson y sus colegas implicó a la aSyn como un posible cofactor en la agregación de tau. Utilizando aSyn y tau recombinantes, estos autores mostraron una relación sinérgica por la que una proteína puede actuar para sembrar la agregación de la otra in vitro. Sin embargo, estudios más recientes en células cultivadas, aunque apoyan la capacidad de las fibrillas recombinantes de aSyn para inducir la agregación de tau, han arrojado algunas dudas sobre la capacidad recíproca de las fibrillas de tau para sembrar la agregación de aSyn . Estas discrepancias pueden reflejar las dispares técnicas utilizadas para determinar la interacción entre estas dos proteínas. De hecho, un estudio que utilizó la microscopía de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET), no pudo mostrar ningún cruce entre aSyn y tau . Este método, junto con el ensayo de ligadura de proximidad, tampoco proporcionó pruebas claras sobre la estrecha proximidad que permite la interacción directa de tau y aSyn en el tejido cerebral humano, a pesar de la rara co-localización en cuerpos de inclusión en la amígdala . Alternativamente, estas discrepancias pueden estar relacionadas con la variabilidad en la capacidad de diferentes cepas conformacionales, o diferentes anticuerpos levantados contra distintas modificaciones bioquímicas de estas proteínas en los estudios humanos, una fuente adicional de variabilidad entre los estudios, para interactuar entre sí, como se ha demostrado previamente por Guo y colegas .

La observación de que los individuos de la familia Contursi, que expresan la mutación A53T propensa a la agregación en aSyn, también tienen inclusiones amiloides filamentosas de tau, al igual que los ratones que sobreexpresan la aSyn mutante A53T o E46K, proporciona pruebas de que la aSyn mutante puede impulsar la agregación de tau in vivo . Además, la cromatografía de afinidad en lisados de cerebro humano ha revelado una interacción directa entre el extremo C de la aSyn de tipo salvaje y el dominio de unión a los microtúbulos de tau . Además, los ratones inyectados con fibrillas recombinantes preformadas (PFFs) de aSyn de tipo salvaje desarrollan no sólo una sinucleinopatía generalizada, sino que también desarrollan depósitos de tau, apoyando aún más una relación sinérgica entre aSyn y la agregación de tau in vivo.

Es interesante que en un entorno experimental hay poca evidencia de superposición entre los depósitos de tau y aSyn, ya sea en células cultivadas o en ratones expuestos a PFFs de aSyn . Además, como la tauopatía se encuentra con frecuencia en ausencia de sinucleinopatía en el cerebro humano , aunque la evidencia sugiere que aSyn bien puede ser un cofactor capaz de impulsar la agregación de tau, se deben realizar muchos más estudios para determinar la magnitud de cualquier efecto de este tipo en las proteinopatías comórbidas humanas.

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   TDP-43

TDP-43 se asocia frecuentemente con tau y Aβ, pero hasta la fecha sólo dos estudios recientes, del mismo grupo, han abordado la interacción entre aSyn y TDP-43 a nivel experimental. Las células SHSY5Y, doblemente transfectadas con aSyn y un TDP-43 mutante que carece de la señal de localización nuclear (TDP-43dNLS) desarrollaron abundantes agregados de TDP-43 fosforilado al ser expuestas a los PFF de aSyn . Estos agregados no se formaron en las células que expresan el TDP-43 de tipo salvaje, lo que sugiere que el TDP-43dNLS, predominantemente citosólico, es más susceptible a los efectos catalizadores de la agregación de los PFF de aSyn que el TDP-43 de tipo salvaje, predominantemente nuclear. En un segundo estudio in vivo, los ratones de tipo salvaje inoculados con PFFs aSyn intracerebrales desarrollaron una sinucleinopatía así como depósitos anormales de TDP-43 en forma de puntos. De forma similar a la distribución de la sinucleinopatía inducida por los PFF y la deposición de tau, las inclusiones de aSyn y TDP-43 sólo se colocalizaron parcialmente en las células expuestas a los PFF de aSyn y rara vez se colocalizaron en los ratones expuestos a los PFF de aSyn, lo que pone en duda la importancia de cualquier efecto sinérgico de aSyn sobre la agregación de TDP-43 en la enfermedad. En el tejido humano se observan raras co-localizaciones de TDP-43 en los cuerpos de Lewy de la amígdala o de aSyn en las inclusiones de TDP-43 de la amígdala , mientras que en las inclusiones de aSyn oligodendrogliales relacionadas con la MSA ocasionalmente se puede observar inmunoreactividad de TDP-43 .

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   Amiloide-β

En 1993 Ueda y sus colegas informaron de un estudio sobre un componente no reconocido del amiloide en la EA y llamaron tentativamente a este péptido de 35 aminoácidos NAC (componente no Aβ del amiloide de la EA) y a su precursor NACP , que pronto se definió como aSyn . Más tarde se demostró que el propio núcleo amiloide de las placas Aβ carece de depósito de aSyn, pero la proteína se observa en las neuritas distróficas de las placas. Estas observaciones en el tejido humano despertaron el interés por examinar estas dos proteínas como posibles interactuantes.

De hecho, los estudios experimentales proporcionan una gran cantidad de pruebas que se cree que apoyan la unión y coagregación de Aβ y aSyn. In vitro, Aβ puede coagular la agregación de aSyn tanto en sistemas libres como basados en células y el Aβ recombinante puede inducir la fosforilación de aSyn en ser 129 (aSyn-ser129P) . En modelos animales, existen pruebas contradictorias respecto a la interacción entre aSyn y Aβ. Así, se ha demostrado que la expresión combinada de Aβ humano y aSyn aumenta el depósito de aSyn fibrilar intraneuronal y acelera el desarrollo de la disfunción motora y cognitiva en ratones transgénicos dobles . Del mismo modo, en un modelo de ratón de DCL-AD que expresa simultáneamente PS1(M146 V), APP(Swe), tau(P301L) y aSyn(A53T), se observó un aumento sustancial del depósito de Aβ, tau y aSyn, acompañado de un declive cognitivo acelerado, lo que sugiere un efecto sinérgico de estas proteínas en la conducción tanto de la patología como del fenotipo . En apoyo de este posible efecto sinérgico, se ha demostrado que la eliminación de aSyn en un modelo de ratón transgénico con APP reduce la degeneración de las fibras colinérgicas y las neuronas del hipocampo. Curiosamente, estos efectos se produjeron en ausencia de cualquier efecto sobre la expresión de APP o la deposición de Aβ, y pueden apuntar a una influencia aún desconocida de aSyn en la vulnerabilidad selectiva de las neuronas colinérgicas en la EA. En conjunto, estos estudios proporcionan pruebas que apoyan la provocativa hipótesis de que la aSyn puede ser algo más que un mero pasajero ocioso en la patogénesis de la EA. Por el contrario, algunos estudios han sugerido que aSyn puede inhibir la formación de placas Aβ, con uno demostrando un aumento significativo de la carga de placas Aβ en ratones APP (Tg2576) cuando se cruzan con ratones knockout de aSyn , mientras que un segundo estudio encontró que el knockdown de aSyn en ratones APP aumentó la carga de placas pero disminuyó los niveles de oligómeros Aβ extracelulares . Otro estudio descubrió que la inoculación de ratones APPPS1/aSyn(A30P) con aSyn derivado de homogenatos cerebrales reducía la formación de placas de Aβ y que la capacidad de siembra de homogenatos cerebrales de Aβ se reducía significativamente en presencia de aSyn .

Estudios recientes también han sugerido otro mecanismo, aunque indirecto, por el que aSyn puede mediar en la deposición de Aβ. Tras la observación de que la exposición a la aSyn recombinante conduce a un aumento de los niveles de Aβ en las células PC12 cultivadas o en las neuronas primarias del hipocampo, un informe reciente ha sugerido que la aSyn puede inducir la producción y la secreción de Aβ a través de una mayor escisión de APP en las células neuronales cultivadas . Es tentador especular que esta observación podría subyacer a la acumulación frecuentemente observada de Aβ en las sinucleinopatías si es así, entonces el sondeo de los mecanismos precisos por los que aSyn median el procesamiento de APP podría resultar inestimable en el desarrollo de terapias potencialmente modificadoras de la enfermedad.

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   La proteína priónica

La proteína celular previa (PrPC) se ha sugerido previamente como un receptor para los oligómeros de Aβ aunque otros han informado de pruebas en sentido contrario . Del mismo modo, la PrPC de la superficie celular también se ha descrito como un receptor putativo que promueve la captación de aSyn a través de la unión al dominio N-terminal , aunque otros han disputado más recientemente estas afirmaciones . Así, Aulic y sus colegas informaron de que la supresión de la PrPC en las células de neuroblastoma murino atenuaba la captación de los oligómeros de aSyn recombinantes, con un efecto similar cuando se comparaba la captación de aSyn en las neuronas primarias del hipocampo de ratón preparadas a partir de ratones de tipo salvaje o de ratones con supresión de la PrPC. Además, los ratones knockout de PrPC desarrollaron menores niveles de agregados de aSyn en la corteza, el estriado, el tálamo y el hipocampo tras la inoculación intraestriatal con fibrillas de aSyn, lo que sugiere que la PrPC puede facilitar la captación y agregación de oligómeros de aSyn. Estos mismos autores aportaron pruebas de que la replicación de los priones de la tembladera era bloqueada por los oligómeros de aSyn, lo que proporciona una posible explicación a la observación de que los individuos con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob tienen un curso de la enfermedad más prolongado cuando hay una sinucleinopatía concomitante. Por el contrario, La Vitola y sus colegas no encontraron ninguna evidencia de unión entre la PrPC y los oligómeros de aSyn y observaron que tanto los ratones knockout de PrPC como los ratones de tipo salvaje eran igualmente susceptibles a la toxicidad mediada por los oligómeros de aSyn y que la expresión de PrPC no era un requisito previo para estos efectos tóxicos. Es posible que estas discrepancias sean el resultado de las diferencias metodológicas entre los estudios. Ciertamente, hay muchas especies diferentes de oligómeros de aSyn, que pueden tener una capacidad de unión diferencial con la PrPC y sigue siendo posible que los estudios futuros puedan revelar que tanto las vías dependientes de la PrPC como las independientes de la PrPC desempeñan un papel en las sinucleinopatías . Por otra parte, la aSyn tiene un papel inesperado en la inducción de una encefalopatía espongiforme transmisible con acumulación de PrP asociada a la enfermedad . En consecuencia, la aSyn agregada es potente en la reproducción cruzada del mal plegamiento y la agregación de la proteína priónica in vitro, produciendo estados autorreplicantes que pueden dar lugar a enfermedades priónicas transmisibles tras el pasaje en serie en animales de tipo salvaje.

Sitios anatómicos de potencial patología concomitante en el cerebro humano

La comprensión de los perfiles típicos de deposición anatómica de diferentes proteínas asociadas a enfermedades neurodegenerativas en todo el cerebro es vital para considerar el posible impacto de aSyn en la patogénesis de otras proteinopatías comórbidas. Como ejemplo, la Fig. 3 ilustra la superposición prevista de aSyn en la EP (la sinucleinopatía más común) con los patrones de deposición de Aβ en la EA (la proteinopatía neurodegenerativa más común) y la Fig. 4 ilustra la superposición prevista de aSyn en la EP con tau en la EA/PART . En la mayoría de los casos, según Braak et al. , en las etapas tempranas (1 a 3) de la EP la aSyn se deposita predominantemente en el tronco cerebral, luego progresa a través de las regiones límbicas (incluyendo la amígdala) y subcorticales (incluyendo los ganglios basales), alcanzando finalmente las áreas neocorticales en las etapas posteriores de la enfermedad. En la EA, sin embargo, el patrón de deposición de Aβ es esencialmente el opuesto, con depósitos observados primero en el neocórtex (es decir, la fase Thal 1), luego en las regiones límbicas y subcorticales (es decir, la fase Thal 2 y 3) y, finalmente, se encuentra también en el tronco cerebral (fase Thal 4) progresando hasta el cerebelo en la fase Thal 5 . Así, la oportunidad de que aSyn y Aβ coexistan en la misma región anatómica del cerebro no se presenta hasta que al menos una de las comorbilidades se encuentra en una fase avanzada. La región del cerebro en la que puede producirse la codeposición depende del estadio relativo de cada enfermedad. Así, un individuo con EP temprana, pero con una patología relacionada con la EA más avanzada, se prevé que tenga una patología superpuesta sólo en el tronco cerebral (Fig. 3). A la inversa, un individuo con EA temprana, pero con una EP más avanzada, tendría una patología superpuesta sólo en el neocórtex (Fig. 3). Los individuos con EA avanzada y EP tendrían el máximo potencial de patologías concomitantes en todo el cerebro.

Con respecto a la co-ocurrencia de tau en EA/PART y aSyn en EP, la oportunidad de que las dos proteínas se depositen en la misma región anatómica ocurre primero en el tronco cerebral, en particular en el locus coeruelus, en etapas tempranas de la enfermedad, indicadas como etapas subcorticales de la patología de ovillos neurofibrilares por Braak y colegas (Fig. 4). La deposición de proteínas progresa entonces hacia las regiones límbicas y subcorticales. Dado que la patología tau (estadios I-IV de Braak) predomina en las áreas límbicas y en el lóbulo temporal medial, pero no en los ganglios basales, mientras que la patología de los cuerpos de Lewy (estadio 4 de Braak) en los ganglios basales y en las áreas límbicas, el punto de encuentro más probable sería la amígdala, el hipocampo, la corteza entorrinal y el cíngulo anterior. Por último, en estadios más avanzados, las dos proteínas también pueden coexistir en el neocórtex (Fig. 4).

Independientemente de las proteínas que se codeen, es evidente que el grado de solapamiento potencial depende del estadio temporal de cada enfermedad, previéndose menos regiones de solapamiento al principio de la enfermedad y un grado mucho mayor de solapamiento potencial en estadios más avanzados, lo que pone de relieve la posible contribución de las proteinopatías comórbidas a la patogenicidad, especialmente en la enfermedad tardía. También es importante señalar que estas figuras destacan las posibles regiones cerebrales en las que se podría predecir la coexistencia de proteinopatías comórbidas, pero permanecen agnósticas en cuanto a la cantidad de patología presente, o cuál es la proteinopatía predominante, si es que la hay. Por último, destacamos que estas imágenes (Figs. 3 y 4) representan nuestro conocimiento basado en los métodos inmunohistoquímicos actuales para detectar la patología anormal. Por lo tanto, sigue siendo posible que futuros estudios que mapeen las proteínas aberrantemente depositadas utilizando métodos más sensibles y sofisticados, puedan revelar un grado aún inesperado y mayor de solapamiento anatómico.

A nivel anatómico la amígdala, una parte del sistema límbico situada en la profundidad del lóbulo temporal medial, sufre un alto grado de solapamiento de proteínas aberrantemente depositadas con la patología presente en la EA, las sinucleinopatías y las tauopatías entre otras . Esta observación ha llevado a Nelson y sus colegas a proponer recientemente que la amígdala puede servir de «incubadora» de proteínas mal plegadas y a sugerir que la convergencia de comorbilidades neuropatológicas en estas regiones puede actuar en sinergia para impulsar la evolución de una proteinopatía pura a comorbilidades neuropatológicas potencialmente más agresivas . Esta provocadora hipótesis, de ser cierta, tendría profundas implicaciones tanto para el diagnóstico de las enfermedades neurodegenerativas como para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a la proteinopatía. En los próximos años esperamos que, mediante el uso de técnicas modernas capaces de sondear las propiedades bioquímicas de las proteínas aberrantes, el estudio minucioso de las comorbilidades neuropatológicas comunes, en particular en las regiones cerebrales con un alto grado de convergencia, proporcione información vital sobre la relación entre estas comorbilidades, el impacto que cada una puede impartir sobre la otra y, potencialmente, revele nuevos objetivos para futuros biomarcadores y terapias modificadoras de la enfermedad.