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La cirugía es un medio eficaz pero costoso para tratar las cataratas y, como todas las intervenciones quirúrgicas, conlleva riesgos. Además, un número considerable de personas en todo el mundo, especialmente en los países en desarrollo, carecen de acceso a la cirugía de cataratas. La Organización Mundial de la Salud calcula que 65,2 millones de personas en todo el mundo son ciegas o tienen problemas de visión a causa de las cataratas.1 Por lo tanto, el desarrollo de un colirio que devuelva la transparencia y la flexibilidad al cristalino cambiaría las reglas del juego como opción menos costosa y no invasiva para tratar una de las principales causas de ceguera.

RESULTADOS DE LA INVESTIGACIÓN

El cristalino está compuesto por células epiteliales y fibras. Una de las principales proteínas del cristalino en las células de la fibra es la alfa-cristalina, una proteína chaperona que se cree que mantiene la homeostasis del cristalino, preservando así su transparencia y flexibilidad. A medida que una persona envejece, las proteínas del alfa-cristalino se vuelven propensas a plegarse mal, lo que hace que se aglutinen y formen agregados proteicos insolubles de alto peso molecular, que pueden conducir a la formación de cataratas.

El compuesto 29 (nombre completo, 5-colesten-3beta,25-diol), también conocido como VP1-001 (ViewPoint Therapeutics) y como 25-hidroxicolesterol, es un oxisterol, un derivado del colesterol. Usha Andley, PhD, FARVO, es una investigadora que está llevando a cabo una investigación sobre el uso de este compuesto químico como tratamiento de las cataratas.2,3 Otro oxisterol que se está investigando con este fin es el lanosterol. En un estudio reciente, ninguno de los dos oxisteroles fue eficaz para reducir la opacidad de las lentes cultivadas in vitro tratadas con varios reactivos para inducir la opacificación in vitro.4 Sin embargo, en una entrevista con ME, el Dr. Andley declaró que el VP1-001 parece ser más eficaz que el lanosterol para reducir la opacidad del cristalino. El VP1-001 difiere del lanosterol en términos de solubilidad, dijo, lo que permite que el VP1-001 penetre mejor en el ojo.

El objetivo de la investigación que están llevando a cabo la Dra. Andley y sus colegas, dijo, es doble:

No. 1: Garantizar que el compuesto no es tóxico para la córnea; y

Nº 2: Demostrar que el compuesto es capaz de reducir la tendencia de las alfa-cristalinas a agregarse y quizás revertir su agregación.

En los estudios de prueba de concepto, el VP1-001 se incorporó a una formulación de gotas oculares de ciclodextrina al 8%. El Dr. Andley y sus colegas administraron las gotas tres veces por semana en un modelo de ratón durante 2 a 4 semanas. Según el Dr. Andley, el compuesto pareció aumentar la estabilidad de la proteína alfa-cristalina, de modo que aumentó la fracción soluble de las proteínas de las cataratas del cristalino de ratones y humanos. El compuesto también aumentó la solubilidad de otras dos cristalinas del cristalino, la beta y la gamma, en el cristalino del ratón, y pareció reducir la abundancia de agregados de alto peso molecular en el cristalino.2,3

ViewPoint Therapeutics está desarrollando actualmente esta tecnología para su uso en humanos. Según el Dr. Andley, que colabora con la empresa, ViewPoint Therapeutics está utilizando diferentes sistemas modelo para estudios in vitro y de unión a proteínas en un intento de mejorar los resultados anteriores con el compuesto químico. Su investigación ha identificado nuevos compuestos, ligandos no esteroles para la alfa-cristalina, que mostraron una actividad in vitro y una eficacia similar o mejor que la del VP1-001 en modelos de ratón de cataratas.5 El descubrimiento de estos no esteroles respalda la hipótesis de que las chaperonas farmacológicas dirigidas a la alfa-cristalina pueden prevenir o revertir las cataratas, dijo la Dra. Andley.

DESAFÍOS Y DIRECCIONES FUTURAS

En los estudios realizados hasta la fecha, la Dra. Andley y sus colegas han tratado a ratones en un ojo con la formulación VP1-001, y los ojos contralaterales no tratados han servido de control. A continuación, compararon los dos ojos tras la conclusión del tratamiento (figura). La Dra. Andley está deseando llevar a cabo estudios enmascarados y aleatorios que incluyan mediciones de referencia de la opacidad del cristalino. Según la Dra. Andley, esta investigación comenzará este año. Sin embargo, los ensayos con animales sólo pueden hacer avanzar los conocimientos. Las pruebas en humanos de la seguridad y la eficacia serán un gran paso adelante en la investigación sobre el VP1-001 y las nuevas variantes.

Un reto importante en el desarrollo de un tratamiento farmacológico para la catarata es cómo determinar si un compuesto químico puede mantenerse en el cristalino a una concentración suficiente y durante una duración adecuada para lograr el resultado deseado. Un segundo reto está relacionado con la detección del cambio. La Dra. Andley y sus colegas buscan un método más cuantitativo para evaluar el grado de opacidad lenticular antes y después del tratamiento. Disponen de un sistema de clasificación de opacidades lenticulares modificado, dijo, pero es menos objetivo que métodos como la fotografía de Scheimpflug. Un objetivo, pues, es desarrollar una forma más estandarizada y objetiva de medir los resultados.

Además de la catarata relacionada con la edad, sugirió el Dr. Andley, un agente tópico podría ser ventajoso para el tratamiento de las cataratas congénitas que se forman debido a una mutación en la cristalina alfa A o en la cristalina alfa B. Retener el cristalino en lugar de extraerlo permitiría que los ojos de los niños se desarrollaran con normalidad, señaló.

La idea de una formulación de gotas oculares para tratar las cataratas puede parecer ciencia ficción, pero el Dr. Andley espera que se convierta en una posibilidad más realista en los próximos años. La utilidad de un compuesto químico de este tipo podría extenderse más allá de las cataratas al tratamiento de la presbicia. La hipótesis, dijo, es que el ablandamiento del cristalino mejoraría la amplitud acomodativa.

1. Organización Mundial de la Salud. Ceguera y discapacidad visual. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-impairment. Publicado el 8 de octubre de 2019. Consultado el 22 de enero de 2020.

2. Makley LN, McMenimen KA, DeVree BT, et al. La chaperona farmacológica para la α-cristalina restaura parcialmente la transparencia en modelos de cataratas. Science. 2015;350(6261):674-677.

3. Molnar KS, Dunyak BM, Su B, et al. Mecanismo de acción de VP1-001 en cataratas asociadas a cryAB(R120G) y relacionadas con la edad. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(10):3320-3331.

4. Daszynski DM, Santhoshkumar P, Phadte AS, et al. Fracaso de los oxiesteroles como el lanosterol para restaurar la claridad del cristalino de las cataratas. Sci Rep. 2019;9(1):8459.

5. Dunyak B, Su B, Molnar K, et al. Descubrimiento de ligandos de cristalina aB sin esteroles como potenciales terapéuticos para las cataratas. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(9):5691.