Miocardiopatía amiloide

Las amiloidosis representan un grupo de enfermedades degenerativas humanas caracterizadas por el depósito de agregados de proteínas anormalmente plegadas en uno o varios órganos. Mientras que las amiloidosis neurológicas, como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson, han recibido el mayor reconocimiento, también existen muchas amiloidosis sistémicas que afectan a muchos órganos diana, incluido el corazón.

La amiloidosis cardíaca se asocia principalmente con la producción y liberación sistémica de muchas proteínas amiloidógenas, en particular la cadena ligera de inmunoglobulina o la transtiretina (TTR). La AL (amiloidosis de cadena ligera) es el resultado de una discrasia clonal de células plasmáticas y de la producción de proteínas amiloidógenas de cadena ligera. La amiloidosis TTR puede ser el resultado de una proteína TTR amiloidógena normal, como la que se observa en los ancianos (conocida como amiloidosis sistémica senil o ATTRwt), o de mutaciones en la proteína TTR (ATTRm), como en la miocardiopatía amiloide familiar.1,2 El depósito cardíaco de proteínas amiloidógenas a menudo da lugar a una forma agresiva de enfermedad cardíaca con insuficiencia cardíaca resultante, que es en gran medida resistente a muchos de los tratamientos habituales para la insuficiencia cardíaca. Aunque antes se pensaba que era una enfermedad rara, recientemente se ha reconocido que la amiloidosis cardíaca es mucho más común. Por ejemplo, la amiloidosis AL, la causa más frecuente de amiloidosis sistémica en el mundo desarrollado, tiene una incidencia similar a la del linfoma de Hodgkin o la leucemia mielógena crónica y fue ampliamente infradiagnosticada debido a su presentación ambigua y su rápida mortalidad. Del mismo modo, los estudios de autopsia han identificado un depósito cardíaco significativo de TTR de tipo salvaje en más del 25% de los individuos de >80 años de edad.3 La educación de los médicos, junto con los ensayos ahora ampliamente accesibles para el diagnóstico y la monitorización (como el ensayo de LC libre de suero Freelite), y la mejora de las imágenes cardíacas han contribuido al aumento del diagnóstico. Además de la ecocardiografía y el realce tardío de gadolinio por resonancia magnética cardiaca4 , las nuevas modalidades de imagen con 99mTc-pirofosfato4,5 y florbetapir6 han mejorado la detección, el seguimiento de la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento en la amiloidosis cardiaca. Con estas modalidades de imagen cada vez más accesibles, es probable que la identificación de la amiloidosis cardíaca siga aumentando. También es probable que estos métodos de imagen no invasivos se utilicen ahora incluso para detectar a personas con factores de riesgo elevados para desarrollar amiloidosis cardiaca, incluidos los pacientes con gammapatía monoclonal de significado indeterminado y mieloma múltiple latente con riesgo de amiloidosis AL, así como los portadores asintomáticos del gen7 y los afroamericanos portadores de la mutación TTR V122I,8 que tienen riesgo de amiloidosis TTR. Incluso en enfermedades que se consideran localizadas, como la enfermedad de Alzheimer, se ha encontrado la proteína Aβ derivada de la proteína β amiloide en el corazón.9 Teniendo en cuenta que más del 10% de la población mayor de 65 años padece actualmente la enfermedad de Alzheimer y que sólo se espera que aumente, el aumento potencial de la amiloidosis cardíaca y de la morbilidad cardíaca secundaria también puede aumentar notablemente.

Dado el aumento previsto de las amiloidosis cardíacas, además de mejorar el diagnóstico y la monitorización a través de la imagen, existe una gran necesidad de desarrollar terapias dirigidas. Dichas terapias deben antagonizar no sólo las fibrillas amiloides que causan daño físico al corazón, sino también las proteínas prefibrilares mal plegadas que son proteotóxicas, y las vías de señalización deletéreas que son desencadenadas por estas proteínas mal plegadas. El desarrollo de estas terapias requerirá una mayor comprensión de los mecanismos básicos de la amiloidosis cardíaca. Afortunadamente, ya se están realizando mayores esfuerzos de investigación. En los últimos 10 años se ha producido un aumento constante de las publicaciones con las palabras clave corazón y amiloidosis (Figura ). En comparación con la historia de la investigación en la enfermedad de Alzheimer (figura ), la amiloidosis cardíaca parece reflejar los primeros años de la década de 1980, cuando el mayor reconocimiento de la carga de la enfermedad impulsó mayores esfuerzos de investigación. Curiosamente, el número de publicaciones en la investigación sobre amiloides parece seguir la cinética de la formación de fibrillas amiloides, con una fase de retardo que ahora da lugar a una fase de crecimiento/elongación y, finalmente, a una fase de equilibrio (Figura ).

Aunque la causa fundamental de las enfermedades amiloides está bien establecida, a saber, la producción (o sobreproducción) de proteínas precursoras que se pliegan mal, se agregan y forman fibrillas amiloides en los tejidos distales, todavía hay muchas otras cuestiones básicas que siguen sin respuesta. A nivel de proteínas, la estructura de la proteína prefibrilar en la circulación y en los diferentes tejidos no ha sido claramente definida para la LC y la TTR ni tiene el efecto de las modificaciones postraduccionales. A nivel de órganos, no entendemos el tropismo variable de órganos que se observa en los pacientes con amiloidosis AL. Del mismo modo, los pacientes con ATTRwt no suelen desarrollar la debilitante neuropatía presente con frecuencia en muchas de las formas familiares de ATTRm, a pesar de que sólo hay una diferencia de un aminoácido en la proteína mutante. La interacción entre las proteínas prefibrilares y el entorno tisular local en el lugar del depósito amiloide no se conoce bien. A nivel de organismo, la contribución de otros factores del huésped, como la inflamación, el envejecimiento, la genética y el sexo (la ATTRwt afecta casi exclusivamente a los hombres), sigue sin abordarse. Una deficiencia que ha ralentizado la investigación de estas cuestiones de ciencia básica y el desarrollo de terapias dirigidas ha sido la falta de modelos animales apropiados que recapitulen los fenotipos cardíacos primarios y otras patologías diversas de la enfermedad observadas en los seres humanos. La historia de los modelos animales en las enfermedades neurológicas amiloides, principalmente la enfermedad de Alzheimer, ha revelado que el desarrollo de modelos animales es un proceso largo con docenas de modelos diferentes, cada uno de los cuales manifiesta sólo una parte de los componentes (causa, síntomas, comportamiento, fisiología y patología) de una enfermedad multifactorial.10 Aunque los modelos que replican sólo un fenotipo parcial permiten centrar el estudio de factores específicos y su contribución a un fenotipo concreto, tales modelos también dan lugar a falsos descubrimientos y artefactos. La falta de modelos ideales puede ser una de las posibles explicaciones de por qué muchas terapias son eficaces en los estudios preclínicos con animales, pero fracasan en los ensayos con humanos. Se han hecho muchos intentos de generar modelos animales apropiados para la amiloidosis AL, desde ratones hasta peces y gusanos.11-14 La mayoría de estos modelos han sido limitados a la hora de conseguir un fenotipo o una patología adecuados. Los modelos de ratón de TTR han sido capaces de recapitular modestamente algún fenotipo con una patología mínima o una patología sin fenotipo cardíaco.15 La sola sobreexpresión de la proteína precursora amiloidógena ha sido insuficiente para inducir el espectro completo de la enfermedad en cualquier especie. En el tubo de ensayo, las fibrillas amiloides pueden generarse a partir de las proteínas precursoras en ausencia de otros factores, pero son necesarias condiciones no fisiológicas para provocar la formación de fibrillas en una escala de tiempo de laboratorio (el pH, la fuerza iónica, el calor y la agitación son formas de estrés in vitro). Al igual que la hipótesis de los golpes múltiples en la carcinogénesis, es posible que se requieran múltiples golpes para la patogénesis de la amiloidosis o una tormenta perfecta de factores subyacentes. ¿Cuáles son estos otros impactos? Un factor importante pero poco conocido es la contribución del envejecimiento natural. Muchas amiloidosis cardíacas son enfermedades asociadas al envejecimiento. En el caso de la TTR, la proteína circulante está presente desde el nacimiento, pero sólo provoca una agregación amiloide significativa y una lesión tisular décadas después. Aún se desconoce si el estrés, las lesiones o la inflamación tisular local contribuyen a la agregación y deposición amiloidógena. Los cambios relacionados con la edad incluyen, entre otros, el estrés oxidativo, la inflamación tisular local, la disfunción mitocondrial y la desregulación metabólica, todo lo cual puede afectar al plegado/mal plegado de las proteínas y a la posterior deposición amiloide tisular, y representan temas clave para futuras investigaciones. En ausencia de modelos animales de alta fidelidad, hay una mayor necesidad de una estrecha colaboración y de compartir datos entre los principales centros clínicos de amiloide cardíaco a nivel nacional e internacional para promover la investigación basada en humanos para revelar los mecanismos de la enfermedad, para desarrollar estrategias de tratamiento novedosas y personalizadas, y para formar a las próximas generaciones de científicos, médicos y médicos científicos.

A medida que la ciencia básica y la investigación clínica entran en la fase de crecimiento de la amiloidosis cardíaca, será imperativo que la respuesta a la creciente prevalencia de la enfermedad sea la adaptación más amplia de modalidades de imagen sensibles, el diagnóstico más temprano y el desarrollo de terapias dirigidas. Debido a la complejidad de la enfermedad y a la diversidad del fenotipo, es probable que una terapia eficaz requiera enfoques basados en la precisión. Sólo a través de una comprensión más definitiva de los mecanismos de la enfermedad se harán realidad tales terapias, y la enfermedad volverá a ser una rareza.

Agradecimientos

Reconocemos las inmensas contribuciones de los difuntos doctores Carl Apstein y David Seldin, incluyendo su inspiración, apoyo y estímulo para tantos en la búsqueda de la investigación amiloide. También queremos agradecer el apoyo del Programa de Amiloide Cardíaco del Brigham and Women’s Hospital y del Centro de Amiloidosis de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston.

Notas a pie de página