Péptido natriurético cerebral. Valor diagnóstico en la insuficiencia cardíaca | Revista Española de Cardiología

Protocolo del estudio

Se extrajo sangre para las determinaciones de BNP después del tercer día de ingreso. Este momento se seleccionó teniendo en cuenta los resultados publicados en la literatura, que indican que los valores de BNP varían en la fase aguda de la enfermedad, estabilizándose alrededor del segundo o tercer día. A partir de este momento, las variables hemodinámicas tienden a regularizarse y ajustarse al tratamiento.23,32 Las muestras de sangre se extrajeron por venopunción periférica después de que el paciente estuviera tumbado durante al menos 30 min. Se analizaron diversas variables clínicas, analíticas y ecocardiográficas relacionadas con la evolución y el pronóstico de la IC para confirmar su asociación con la concentración de BNP.

Estudio ecocardiográfico

Se realizó una ecocardiografía con un equipo Hewlett Packard Sonos 2.500 en 101 pacientes de los que se obtuvo BNP plasmático, por indicación del cardiólogo responsable de cada paciente. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) se calculó con el método de Simpson (utilizando las vistas apicales de dos y cuatro cámaras). Los diámetros ventriculares se calcularon en modo M, referidos al plano de la vista 2D paraesternal longitudinal. La función sistólica se definió como conservada cuando la FEVI era superior al 55%, y como leve, moderada o grave cuando la FEVI era del 45%-55%, del 35%-45% o inferior al 35%, respectivamente. La IC se atribuyó a la disfunción sistólica en los pacientes con una FEVI inferior al 45%.

Determinación de BNP en sangre

Tras la extracción de sangre, las muestras se centrifugaron durante 30 min. El plasma se aspiró y se almacenó en tubos de plástico a 70°C hasta su posterior análisis. En los sujetos sanos, la determinación se realizó previamente con diferentes anticoagulantes (EDTANa y EDTAK), sin observarse diferencias en los resultados (coeficiente de variación inferior al 1%). Las concentraciones plasmáticas de BNP se midieron con un ensayo radioinmunométrico específico (Kit Shionora). Este ensayo consistió en determinaciones de BNP por duplicado utilizando dos anticuerpos monoclonales para reconocer la secuencia carboxiterminal y la estructura anular del BNP humano. Para ello, se utilizó una técnica de «sándwich» en fase sólida en la que el primer anticuerpo está en la «bola» introducida en cada tubo de ensayo (fase sólida), y el segundo anticuerpo está marcado con 125I. El exceso de marcador no unido se elimina fácilmente en la fase de lavado, mientras que la fase sólida retiene únicamente la combinación anticuerpo/antígeno/anticuerpo marcador.

Según el fabricante, la sensibilidad del ensayo (cantidad mínima detectable) fue de 2 pmol/ml con una probabilidad del 95%. La reactividad cruzada con ANP y CNP fue inferior al 0,001% para ambos. Los valores de BNP definidos por el fabricante como normales fueron inferiores a 18,4 pg/ml.

Análisis estadístico

Las variables categóricas se expresan en porcentajes y los valores cuantitativos como medias ± desviación estándar. Se utilizó la prueba t de Student para la comparación de medias, y el análisis de la varianza (ANOVA) para las comparaciones de grupos múltiples, con la prueba Scheffe (post hoc). Las variables categóricas se compararon con la prueba de la χ². Se realizó una correlación de Pearson para las variables cuantitativas continuas. El análisis multivariante se realizó mediante regresión lineal múltiple (método por pasos).

Se utilizó el análisis de curvas ROC para confirmar la capacidad del BNP para discernir en todos los pacientes ingresados por insuficiencia cardíaca, aquellos que presentaban disfunción sistólica como hallazgo fisiopatológico fundamental. La sensibilidad y especificidad óptimas se estimaron por la posición en la curva resultante de la distancia mínima al punto de sensibilidad y especificidad perfectas (100%, 100%). El área bajo la curva indicaba el grado de discriminación de la variable analizada, oscilando entre 0,5, o no discriminativa, y 1,0, totalmente discriminativa.

RESULTADOS

Las características de la población del estudio se resumen en la Tabla 1. El 29% de los pacientes tenía una función sistólica severamente deprimida. Un total de 24 pacientes (21%) eran FC I de la NYHA, mientras que 90 pacientes eran clase funcional II o III (52% y 31%, respectivamente). Ningún paciente tenía FC IV. Aproximadamente la mitad de los pacientes estudiados habían sido ingresados previamente por IC. Todos los pacientes incluidos en el estudio tenían valores de BNP plasmático elevados en relación con el límite superior o de normalidad definido por el fabricante.

En las Tablas 2 y 3 y en las Figuras 1 y 2, se resumen los resultados del análisis univariante, en el que evaluamos la asociación entre el BNP y las demás variables. Encontramos una asociación significativa entre la causa de la IC y la concentración de BNP, de forma que los pacientes con cardiopatía isquémica tenían los valores más altos de BNP. Por otra parte, la función sistólica del VI fue peor en los pacientes con enfermedad isquémica o IC secundaria a miocardiopatía dilatada, en comparación con los pacientes con hipertensión y valvulopatía cardíaca (fracciones de acortamiento del VI 0,20 y 0,21 frente a 0,27 y 0,34, respectivamente; p = 0,0001). Asimismo, cuando se evaluó la FEVI por cada causa (figura 3), un porcentaje significativamente mayor de pacientes con cardiopatía isquémica y miocardiopatía dilatada presentó una depresión de moderada a grave de la FVI (función ventricular izquierda). Los valores elevados de BNP también se asociaron a la clase funcional avanzada (p = 0,01) y al sexo masculino (p = 0,008). La creatinina plasmática se correlacionó positivamente con el BNP plasmático. Sin embargo, no se encontró ninguna asociación significativa con las demás variables clínicas evaluadas. Entre las variables ecocardiográficas analizadas, el BNP se correlacionó positivamente con los diámetros ventriculares y la presión sistólica de la arteria pulmonar, e inversamente con la fracción de acortamiento; los pacientes con deterioro severo de la función sistólica tenían los valores más altos de BNP.

Fig. 4. Curva ROC para la evaluación de la capacidad del BNP para detectar la disfunción sistólica como causa de la insuficiencia cardíaca en los pacientes estudiados.

DISCUSIÓN

Nuestro estudio confirmó la existencia de una estrecha relación entre la concentración de BNP y otros hallazgos íntimamente relacionados con la evolución de la IC (función ventricular o FC de la NYHA). Estos resultados aportan información adicional al incluir una población no seleccionada de pacientes con IC por cualquier causa. Sin embargo, a pesar de la correlación encontrada entre el BNP y la función sistólica, ningún valor de BNP tuvo valor discriminante para diferenciar entre disfunción sistólica y diastólica como sustrato fisiopatológico de la IC.

La cardiopatía isquémica fue la causa más frecuente de IC en la población del estudio, como se ha comunicado en la mayoría de las series actuales.33-36 La cardiopatía isquémica se presentó en el 38% de los pacientes. Estos fueron los pacientes con los valores más altos de BNP, aunque esta asociación no fue significativa en el análisis multivariante. Hay poca información sobre la influencia de la causa de la IC en la concentración de BNP. Talwar et al37 encontraron una mayor concentración de N-proBNP (fragmento N-terminal de la prohormona, que aumenta con el BNP) en pacientes con cardiopatía isquémica que en pacientes con hipertensión arterial. Experiencias anteriores sugieren que en la cardiopatía isquémica la concentración de BNP aumenta proporcionalmente a la gravedad o el tamaño del infarto y que el BNP sería un m ark er sensible del remodelado ventricular.20,24-26 Esto podría explicar en parte la mayor concentración de BNP observada en los pacientes con IC secundaria a cardiopatía isquémica porque la mayoría de los pacientes tenían un infarto de miocardio previo. Los pacientes con cardiopatía isquémica tenían la peor función sistólica, lo que explicaría en su mayor parte la mayor concentración de BNP encontrada.

Los valores de BNP aumentaron proporcionalmente a la gravedad de la IC evaluada por la clase funcional. Asimismo, los pacientes con FC III de la NYHA presentaron la mayor concentración de BNP. Esta asociación también fue significativa en el modelo multivariante, que incluyó las variables clínicas evaluadas. Los hombres tenían concentraciones de BNP más elevadas que las mujeres, diferencia que seguía siendo significativa tras ajustar por el resto de variables clínicas (incluida la CF de la NYHA). Sin embargo, cuando se introdujeron las variables ecocardiográficas en el análisis multivariante, esta significación desapareció. La causa probable radicaba en las diferencias en la función ventricular izquierda entre los pacientes masculinos y femeninos, ya que los hombres presentaban una función sistólica más deteriorada (fracción media de acortamiento del VI 0,2 frente a 0,3, respectivamente; p = 0,0001).

Aunque la fibrilación auricular se ha asociado a un mal pronóstico de la IC38, su presencia no se acompañó de una mayor concentración de BNP. Por lo tanto, la edad de los pacientes no influyó, a pesar de la correlación comunicada entre la edad y los valores de BNP.30 En la población del estudio, las circunstancias hemodinámicas de cada paciente influyeron más en el BNP plasmático que la edad.

Estudios previos han demostrado que la concentración de BNP aumenta en la insuficiencia renal,11,12 esta circunstancia fue la segunda más importante después de los procesos miocárdicos acompañados de niveles elevados de péptidos natriuréticos. En nuestro estudio encontramos una correlación débil, pero significativa, entre el BNP y la creatinina plasmática (r = 0,25), que siguió siendo significativa tras ajustar por otras variables clínicas y confirmó esta afirmación. A pesar de ello, de todos los péptidos natriuréticos, el BNP es probablemente el menos influenciado por la función renal (como informan Omland et al29), lo que significa que es capaz de proporcionar una información diagnóstica y pronóstica más exacta. De hecho, la introducción de la creatinina plasmática en los modelos multivariantes no oscureció la relación entre el BNP y la función ventricular izquierda.

Se realizó un estudio ecocardiográfico en 101 pacientes. No se encontraron diferencias entre las características clínicas de este subgrupo y el grupo global de pacientes. De las variables analizadas, el BNP se correlacionó significativamente con los diámetros ventriculares, la PASP y la fracción de acortamiento del VI. Estos resultados confirman los de otros estudios en los que el BNP se correlacionó con las presiones invasivas de la arteria pulmonar, del ventrículo izquierdo y de la aurícula derecha obtenidas de forma invasiva, en este caso la PASP mediante un abordaje ecocardiográfico, confirmando así que el BNP es un marcador hemodinámico no invasivo.21,23-25,28 Tras estratificar a los pacientes en cuatro grupos de diferente FEVI, se observó que la concentración de BNP era mayor con la disfunción ventricular izquierda más grave. La principal diferencia fue entre los pacientes con IC y FEVI conservada y aquellos con IC y FEVI severamente deprimida. En el análisis multivariante que incluyó variables ecocardiográficas, todas las variables, excepto el diámetro telediastólico del VI, se asociaron significativamente con la concentración de BNP. Los resultados revelaron una estrecha relación entre los diámetros ventriculares (especialmente los diámetros telesistólicos) y el BNP, n la IC de cualquier causa, no sólo la IC después de un infarto de miocardio como se ha informado.25,26 Cuando se introdujeron todas las variables (clínicas, analíticas y ecocardiográficas) en el modelo, incluyendo la fracción de acortamiento del VI en lugar de los diámetros ventriculares, la única que siguió siendo significativa fue la fracción de acortamiento. A pesar de la existencia de numerosas variables de confusión (como la creatinina plasmática), la concentración de BNP se asoció de forma independiente con la función ventricular izquierda, confirmando la estrecha relación entre ambas. Otros estudios han demostrado que el BNP es el predictor independiente más importante de la disfunción ventricular izquierda.17-20

La concentración de BNP en la población del estudio fue claramente superior al valor dado como normal por el fabricante. Fue llamativo que los pacientes con función sistólica conservada o ligeramente deprimida tuvieran también valores de BNP claramente elevados (197 ± 342 y 199 ± 227 pg/ml). Estos resultados aportan una nueva evidencia del papel que podría desempeñar el BNP en el diagnóstico, a veces complicado, de la insuficiencia cardíaca diastólica, en la que los valores de BNP están claramente elevados.13,39

A pesar de la correlación encontrada entre la FVI y el BNP, y de la gran diferencia en la concentración de BNP entre los pacientes con insuficiencia sistólica frente a los diastólicos, encontramos que ningún valor ofrecía una sensibilidad y especificidad adecuadas cuando analizamos la eficacia del BNP para discriminar la IC debida a la disfunción sistólica. La explicación fue que, con valores de BNP entre 100 y 300 pg/ml, los pacientes tenían una función sistólica muy variable, que iba desde conservada hasta severamente deprimida. La existencia de factores de confusión (principalmente la función renal) no oscurecía la asociación entre el BNP y la función ventricular izquierda, pero sí limitaba la capacidad discriminante del BNP para diferenciar la disfunción sistólica en el conjunto de los pacientes. Otros estudios han encontrado un amplio rango de valores de FEVI para concentraciones intermedias de BNP.20,29 En el estudio de McClure et al,40 el BNP fue incapaz de diferenciar entre los pacientes que, tras un infarto de miocardio, presentaban una disfunción ventricular izquierda leve y moderada y aquellos con función sistólica conservada. Dado que el BNP no sólo aumenta en la insuficiencia sistólica, sino también en la diastólica, distintos grados de disfunción diastólica para una función sistólica similar producirían una concentración de BNP variable, lo que limitaría la capacidad del BNP para identificar la insuficiencia sistólica en pacientes con IC. Por lo tanto, y aunque los valores de BNP superiores a 350 pg/ml identificaron la disfunción sistólica con una especificidad superior al 90%, hay que concluir que la información disponible no respalda el uso del BNP para diferenciar entre la IC por fallo diastólico y la IC por fallo sistólico.

Esta asociación entre el BNP, la IC y otras variables clínicas y ecocardiográficas asociadas a la IC es una probable consecuencia de su lugar de síntesis y de los mecanismos implicados en su liberación. Así, aunque la aurícula participa en la secreción de BNP, su contribución es pequeña porque el BNP es liberado fundamentalmente por los ventrículos en proporción al grado de disfunción ventricular izquierda.21 Sumida et al24 encontraron que la secreción de BNP aumentaba tanto en la zona infartada como en la no infartada en pacientes con infarto de miocardio previo. Para estos autores, el aumento de la tensión parietal o las fuerzas de estiramiento que aparecen alrededor de la necrosis o en todo el ventrículo como consecuencia de la dilatación y el remodelado estimulan la secreción de BNP por el ventrículo izquierdo. Hame et al41 descubrieron que la expresión del ARNm del BNP era máxima en la región que bordea la zona del infarto y el tejido circundante. Nagaya et al25,26 encontraron que la persistencia de valores elevados de BNP tras la fase aguda del infarto predecía la evolución hacia un remodelado ventricular progresivo, especulando que la tensión parietal sostenida conduce a la expansión del área del infarto, con la consiguiente dilatación ventricular, y desencadenaría un aumento de los valores de BNP. En nuestro estudio, el BNP se asoció fuertemente con el diámetro del ventrículo izquierdo, en particular con el diámetro telediastólico, lo que indica que el aumento de la tensión parietal secundaria a la dilatación incrementó la liberación de BNP.

Estos hallazgos revelan que el BNP puede actuar como un marcador bioquímico no invasivo del daño miocárdico. Esto, junto con la escasa influencia de la función renal en la concentración plasmática de BNP (en nuestro estudio la función renal tuvo menos efecto que la función ventricular izquierda), probablemente contribuyó a la asociación directa entre el BNP y otras variables relacionadas con la IC.

Limitaciones del estudio

En el presente estudio, no todos los pacientes se sometieron a un estudio ecocardiográfico. Es poco probable que esto haya influido en los resultados porque las características clínicas de este subgrupo no difirieron de las del grupo global de pacientes.

Estudios anteriores han informado de que la administración de inhibidores de la ECA,42 digitálicos,43 o betabloqueantes44 puede modificar los valores de BNP en plasma, lo que indica que el potencial del BNP como marcador de disfunción ventricular izquierda o de mayor mortalidad es limitado en los pacientes tratados con estos agentes. En este estudio no se evaluaron los tratamientos. No parece plausible que la inclusión de los tratamientos hubiera limitado el valor diagnóstico del BNP en el análisis multivariante, dados los resultados previos que muestran que la asociación entre el BNP y la FEVI no se modificó al incluir el tratamiento en los modelos multivariantes.22,27

Ninguno de los pacientes incluidos en el estudio tenía una FC IV de la NYHA. Esto no se debió a una exclusión deliberada de los pacientes más graves, sino que fue circunstancial debido a la inclusión consecutiva de pacientes.

Conclusiones e implicaciones clínicas

A la vista de los datos obtenidos en nuestro estudio, concluimos que: a) el BNP aumentó en proporción a la disfunción ventricular izquierda y a la gravedad de la insuficiencia cardíaca, y b) el BNP no puede utilizarse para el diagnóstico diferencial del tipo de IC (disfunción sistólica frente a diastólica).

La fuerte asociación independiente del BNP plasmático con la FEVI, la menor influencia de los factores de confusión, la estabilidad in vitro y la facilidad de análisis (que ha aumentado con las nuevas técnicas de cuantificación que permiten disponer de resultados de bajo coste en menos de 15 minutos)45 sugieren que el BNP plasmático podría convertirse en una prueba rutinaria. Las determinaciones de BNP complementarían la información proporcionada por otras variables utilizadas en el diagnóstico de la IC, por lo que podría incluirse como un factor importante en la toma de decisiones clínicas y terapéuticas.

VER EDITORIAL:
Péptidos natriuréticos en la insuficiencia cardíaca: Mejorando el diagnóstico y el manejo del síndrome
Óscar Alejandro Salomone
Clínica de Insuficiencia Cardíaca y Trasplantes. Servicio de Cardiología del Hospital Privaado. Centro Médico de Córdoba (afiliado a la Universidad Católica de Córdoba).

ABREVIATURAS

IHF: insuficiencia cardíaca

ANP: péptido natriurético auricular

BNP: péptido natriurético cerebral

NYHA FC: clase funcional de la New York Heart Association

FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo PASP: presión sistólica de la arteria pulmonar

Ver editorial en las páginas 4-6