Patrones de tratamiento de la anemia aplásica pediátrica y respuestas; poder en los números

En esta edición de Haematologica, Rogers et al., que representan a 25 instituciones individuales, informan colectivamente sobre sus hallazgos de los enfoques de diagnóstico, las terapias aplicadas y las respuestas en una cohorte de 314 pacientes pediátricos (de 1 a 20 años) con un diagnóstico de anemia aplásica (AA) recogidos a través del Consorcio Norteamericano de Anemia Aplásica Pediátrica (NAPAAC).1 Este estudio pone de relieve una serie de mensajes importantes; en concreto, el poder de los datos de registro cotejados en una enfermedad rara, la necesidad de volver a probar y perfeccionar continuamente los criterios de diagnóstico para que se ajusten a los fines del mundo real, los patrones de respuesta y recaída al tratamiento inmunosupresor (TIS) en un entorno pediátrico, incluidas las diferencias sustanciales en los resultados del TIS en niños en comparación con el de los adultos, y la importancia del trasplante alogénico de células madre (TCP) en el tratamiento de la enfermedad refractaria o recidivante.

Aunque la AA puede afectar a personas en cualquier etapa de la vida, con un pico de incidencia bimodal bien informado observado en niños mayores/adultos jóvenes y en los mayores de sesenta años, es una condición rara que a menudo plantea un dilema de diagnóstico con la AA adquirida potencialmente confundida por un diferencial de síndromes de insuficiencia de la médula ósea heredada en pacientes más jóvenes y mielodisplasia hipoplásica en pacientes mayores. Estas variaciones en la presentación clínica y las posibles diferencias en la fisiopatología entre los pacientes pediátricos y adultos con AA ponen de relieve la importancia de contar con conjuntos de datos dedicados a los casos pediátricos sobre los que analizar los patrones de presentación, el diagnóstico y el resultado del tratamiento y, por tanto, recomendar algoritmos terapéuticos basados en el consenso, especialmente en un entorno en el que ha habido variaciones históricas sustanciales en la práctica.2

Los conocimientos aportados por el análisis de Rogers et al. proporcionan una claridad sustancial en torno a varias cuestiones de gestión en la AA pediátrica, pero también plantean varias otras cuestiones, ya sea para el análisis en curso a medida que su conjunto de datos continúe ampliándose y madurando o como hipótesis para ser probadas en estudios prospectivos.

Un resultado práctico de este análisis del consorcio es una evaluación en el mundo real de la aplicabilidad de los criterios modificados de Camitta para el diagnóstico de la AA descritos por primera vez en 1976.3 Estos criterios de diagnóstico siguen siendo recomendados por las directrices internacionales para la evaluación de la gravedad de la AA.4 En estos criterios, además de la profundidad de la hipocelularidad de la médula y las citopenias de la sangre periférica, se requiere un recuento de reticulocitos como criterio diagnóstico de la AA y también para ayudar a la clasificación de la gravedad. Sin embargo, en un análisis previo de la NAPAAC, se estableció que los valores de reticulocitos varían sustancialmente entre instituciones, lo que hace que su inclusión en los criterios diagnósticos sea incierta.2 Para abordar este enigma, Rogers et al. ofrecen la interesante observación de su conjunto de datos de una falta de correlación entre la hemoglobina y el recuento de reticulocitos en su cohorte pediátrica en el momento del diagnóstico, y sugieren que la hemoglobina puede ser un parámetro más preciso y clínicamente relevante en el que basar las decisiones de tratamiento. Aunque los criterios de Camitta han superado la prueba del tiempo y su uso es una recomendación firme, algunos de sus elementos se basan en datos fuente de nivel C de calidad relativamente baja.4 Los hallazgos descritos en el artículo de Rogers et al. reiteran la importancia de la revisión y la modificación continuas de los criterios diagnósticos a medida que se dispone de nuevos conjuntos de datos, como los cotejados por la NAPAAC.

Del mismo modo, el cotejo y la descripción por parte de grupos cooperativos de los patrones actuales de la práctica clínica y su grado de adhesión a las directrices de consenso es un elemento importante para la mejora continua de la práctica, especialmente en el caso de las enfermedades raras en las que la experiencia institucional individual puede ser limitada. En la actualidad, una de las decisiones de gestión más ampliamente aceptadas en el tratamiento de pacientes jóvenes con AA es ofrecer un TCH en pacientes menores de 40 años con un donante hermano compatible con el HLA (MSD).74 Para los que no tienen un MSD, se utiliza la TSI con globulina antitimocítica (ATG), más comúnmente derivada de caballos, en combinación con ciclosporina como terapia inicial, con un TCH de donantes no emparentados (UD) reservado para aquellos que no responden o que recaen después de la TSI. De la cohorte descrita en el análisis de Rogers et al., la mayoría de los TCH realizados como terapia de segunda línea utilizaron DU, lo que indica la falta de un DMS para el uso inicial, y en aquellos que finalmente recibieron un TCH de segunda línea de un DMS, no está claro por qué no se utilizó este donante en el contexto inicial. Esta pregunta en particular podría responderse en futuros análisis del NAPAAC.

El análisis de Rogers et al. demostró una sorprendente diferencia en el resultado tras el TIS en pacientes pediátricos en comparación con el de una cohorte histórica de pacientes adultos. Mientras que la respuesta completa (RC) sólo se observó en el 10% de los adultos tratados con TSI,8 la cohorte pediátrica mostró tasas de RC de casi el 60%. A pesar de esta excelente tasa de respuesta, un patrón de eventos continuos, incluyendo la muerte, la recaída o la transformación en una neoplasia hematológica después de la TSI, dio lugar a una decepcionante supervivencia libre de eventos (SLE) a 5 años del 62%, similar a los hallazgos mostrados por Yoshida et al.6 El hallazgo de un patrón continuo de eventos incluso después de una terapia aparentemente exitosa con TSI refuerza aún más la opinión de que la normalización de los parámetros de la sangre periférica y la celularidad de la médula después de la inmunosupresión no implica la normalización de la clonalidad hematopoyética y/o el repertorio inmunológico y, como consecuencia, la médula que antes era aplásica sigue estando en riesgo continuo de aplasia recurrente, evolución clonal y/o transformación maligna (Figura 1).

Figura 1.Ataque inmunomediado a las células madre hematopoyéticas (HSC) y posibles respuestas a la terapia. TSI: terapia inmunosupresora; TCH: trasplante de células madre hematopoyéticas.

Esta descripción de los patrones de respuesta y posterior recaída (u otro evento) en el AA pediátrico plantea al menos tres cuestiones importantes. En primer lugar, ¿cuál es el tratamiento de rescate más adecuado para aquellos pacientes que recaen tras el TSI inicial? En segundo lugar, dada la alta tasa de recaídas/eventos, ¿debería considerarse el TCH de cualquier donante compatible como tratamiento de primera línea en niños? En tercer lugar, ¿existen mejores biomarcadores en desarrollo que puedan proporcionar una mayor orientación en la elección entre estas opciones de tratamiento? Con respecto a la primera pregunta, el artículo de Rogers et al. proporciona una orientación clara. En el 35% de los casos fue necesario un nuevo tratamiento, y la terapia de segunda línea con un TCH alogénico ofreció una SFE superior a la de un segundo ciclo de TSI. Estos hallazgos combinados de respuestas inestables a la TSI, y la alta tasa de respuestas duraderas al TCH, contribuyen a la evolución del debate sobre si el TCH de cualquier donante compatible (emparentado o no emparentado) es preferible a la TSI como tratamiento inicial para pacientes pediátricos con AA comprobado. Está claro que la mejor respuesta a esta pregunta es un ensayo clínico aleatorio, aunque tal empresa requeriría un compromiso a largo plazo para una acumulación factible y sólo es probable que tenga éxito a través de consorcios como el NAPAAC. Por último, el desarrollo de biomarcadores es una necesidad crítica para determinar con mayor precisión el grado de restricción clonal (y, por lo tanto, el riesgo de progresión clonal) y/o el potencial de ataque inmunológico en curso (y, por lo tanto, la recaída posterior a la TIS) para ayudar a determinar si se debe ofrecer la TIS o el TCH como terapia inicial. Claramente, en los estudios en los que la clonalidad restringida es evidente a través del análisis genómico o citogenético, se observan peores resultados a la TSI, lo que indica que con técnicas más sensibles dirigidas a la evaluación de la reserva de células madre, se deberían tomar decisiones terapéuticas más informadas.9 Una vez más, es probable que sólo a través de los esfuerzos coordinados de los consorcios se acumulen suficientes muestras de biomarcadores para comenzar a abordar esta necesidad insatisfecha.

Un claro determinante del resultado clínico de cualquier terapia elegida es la certeza con la que se hace el diagnóstico. Cada vez se aprecia más que los síndromes constitucionales ocultos de insuficiencia de la médula ósea pueden subyacer a lo que se cree que es una presentación de AA idiopática, con importantes implicaciones para el tratamiento de los pacientes. Gracias a las técnicas de evaluación de la longitud de los telómeros10 y a la secuenciación de nueva generación para la evaluación de las lesiones de la línea germinal subyacente11 , es probable que se reclasifiquen muchos casos de AA, tanto durante el trabajo prospectivo de los nuevos casos como de forma retrospectiva a partir de las muestras de diagnóstico de archivo, lo que servirá de base para los futuros algoritmos de tratamiento. A medida que una mayor apreciación clínica de la importancia del diagnóstico se ha unido a una mayor capacidad técnica de diagnóstico, las recomendaciones de consenso incorporan cada vez más la evaluación de los síndromes constitucionales mediante pruebas de fragilidad cromosómica en todos los pacientes con AA que se presentan con menos de 50 años de edad. Es probable que la evaluación de la longitud de los telómeros se añada al panel de trabajo rutinario en un futuro próximo.4 Reflejando estas directrices, Rogers et al. describen que mientras que la evaluación de la fragilidad cromosómica se realizó en la mayoría de los niños, la evaluación de la longitud de los telómeros sólo se llevó a cabo en el momento del diagnóstico en un tercio de ellos.

Los registros son herramientas cruciales en los esfuerzos por mejorar los resultados para los pacientes con enfermedades raras y sus familias. Sirven como medio para agrupar datos raros en un formato estandarizado con el fin de lograr tamaños de muestra significativos para el análisis posterior y permiten la comparación con cohortes históricas o internacionales, facilitan la colaboración, generan hipótesis para pruebas futuras y proporcionan un marco para la recogida de muestras anotadas y la investigación traslacional. Además, la participación en los informes de los registros contribuye a lograr un trabajo consistente y completo de los nuevos casos y proporciona un medio de formulación y distribución de oportunidades educativas, incluyendo las discusiones multidisciplinarias que tan a menudo son necesarias en el manejo de las condiciones raras. Los registros permiten identificar a los pacientes, informando sobre las evaluaciones epidemiológicas y las áreas de necesidad, y pueden ayudar a asignar los escasos recursos. Los registros pueden facilitar la evaluación de la viabilidad y la planificación de los ensayos clínicos. La importancia de los registros centrados en el AA, en particular, se refleja en el creciente número de publicaciones que describen datos de resultados nacionales en el AA.14122 En esta edición de Haematologica, Rogers et al. han hecho una importante contribución a este conjunto de datos, informando sobre los enfoques diagnósticos y terapéuticos óptimos y, lo que es igualmente importante, destacando las oportunidades para seguir investigando y debatiendo sobre la AA pediátrica.

Notas a pie de página

• FinanciaciónLF cuenta con el apoyo de una Beca de Grado Superior en Insuficiencia de Médula Ósea de Maddie Riewoldt’s Vision.

1. Rogers ZR, Nakano TA, Olson TS. Terapia inmunosupresora para la anemia aplástica pediátrica: un estudio del Consorcio Norteamericano de Anemia Aplástica Pediátrica. Haematologica. 2019; 104(10):1974-1983. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.206540Google Scholar
2. Williams DA, Bennett C, Bertuch A. Diagnóstico y tratamiento de la anemia aplástica adquirida pediátrica (AAA): un estudio inicial del Consorcio Norteamericano de Anemia Aplástica Pediátrica (NAPAAC). Pediatr Blood Cancer. 2014; 61(5):869-874. PubMedhttps://doi.org/10.1002/pbc.24875Google Scholar
3. Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG. Anemia aplásica severa: un estudio prospectivo del efecto del trasplante de médula temprana en la mortalidad aguda. Blood. 1976; 48(1):63-70. PubMedGoogle Scholar
4. Killick SB, Bown N, Cavenagh J. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 2016; 172(2):187-207. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.13853Google Scholar
5. Dufour C, Pillon M, Passweg J. Outcome of aplastic anemia in adolescence: a survey of the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2014; 99(10):1574-1581. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.106096Google Scholar
6. Yoshida N, Kobayashi R, Yabe H. Tratamiento de primera línea para la anemia aplásica grave en niños: trasplante de médula ósea de un donante familiar compatible versus terapia inmunosupresora. Haematologica. 2014; 99(12):1784-1791. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.109355Google Scholar
7. Bacigalupo A. Cómo trato la anemia aplásica adquirida. Blood. 2017; 129(11):1428-1436. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-08-693481Google Scholar
8. Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T. Eltrombopag añadido a la inmunosupresión estándar para la anemia aplástica. N Engl J Med. 2017; 376(16):1540-1550. Google Scholar
9. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K. Mutaciones somáticas y hematopoyesis clonal en la anemia aplástica. N Engl J Med. 2015; 373(1):35-47. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1414799Google Scholar
10. Lai TP, Wright WE, Shay JW. Comparación de los métodos de medición de la longitud de los telómeros. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018; 373(1741)Google Scholar
11. Ghemlas I, Li H, Zlateska B. Mejora de la precisión diagnóstica, la atención y las definiciones del síndrome mediante la secuenciación integral de próxima generación para los síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea. J Med Genet. 2015; 52(9):575-584. PubMedhttps://doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103270Google Scholar
12. Contejean A, Resche-Rigon M, Tamburini J. Aplastic anemia in the elderly: a nationwide survey on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia. Haematologica. 2019; 104(2):256-262. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.198440Google Scholar
13. Vaht K, Goransson M, Carlson K. Incidencia y resultado de la anemia aplástica adquirida: datos del mundo real de los pacientes diagnosticados en Suecia de 2000 a 2011. Haematologica. 2017; 102(10):1683-1690. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.169862Google Scholar
14. Zhu XF, He HL, Wang SQ. Patrones de tratamiento actuales de la anemia aplástica en China: Un estudio de registro de cohorte prospectivo. Acta Haematol. 2019;1-9. Google Scholar