El ensayo J-ALEX: ¿es el alectinib de primera línea un nuevo estándar de atención? | RegTech

En los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) anaplásico positivo a la quinasa del linfoma (ALK), las opciones de tratamiento en primera y segunda línea son cada vez más complejas. En los Estados Unidos, tanto el crizotinib como el ceritinib están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso en el entorno inicial, y el ceritinib, el alectinib y, más recientemente, el brigatinib, han recibido la aprobación de la FDA en el entorno de segunda línea tras la progresión de la enfermedad con crizotinib (1). Se están investigando otros inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) ALK, habiendo recibido recientemente lorlatinib la designación de la FDA como tratamiento de segunda línea y ensartinib, que también ha demostrado una eficacia significativa en pacientes pretratados con TKI ALK (2,3).

En los ensayos de fase III de primera línea PROFILE 1014 con crizotinib y ASCEND-4 con ceritinib, estos agentes se compararon directamente con la quimioterapia con doblete de platino en pacientes con CPNM ALK positivo no tratados. Ambos ensayos cumplieron el criterio de valoración primario de mejorar la supervivencia libre de progresión (SLP) con respecto a la quimioterapia estándar (4,5). Crizotinib 250 mg dos veces al día comparado con cisplatino o carboplatino más pemetrexed mostró un beneficio en la SLP de 10,9 frente a 7 meses y una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 74% frente al 45% con quimioterapia (4). En ASCEND-4, ceritinib a 750 mg diarios dio lugar a una mediana de la SLP de 16,6 meses en comparación con 8,1 meses con cuatro ciclos de cisplatino o carboplatino más pemetrexed, seguidos de mantenimiento con pemetrexed (HR 0,55; IC del 95%: 0,42-0,73). Ceritinib tuvo una ORR del 72,5% frente al 26,7% de la quimioterapia (5). Posteriormente, crizotinib obtuvo la aprobación como agente de primera línea de elección en noviembre de 2013, y ceritinib fue aprobado como opción de primera línea por la FDA en mayo de 2017.

En contraste con el diseño del estudio de los ensayos anteriores que utilizan la quimioterapia como comparador, el ensayo J-ALEX fue el primer ensayo aleatorizado de fase III que comparó directamente dos inhibidores de ALK (alectinib frente a crizotinib) en el entorno de primera línea (6). El alectinib es un potente inhibidor de ALK de segunda generación con una importante penetración en el sistema nervioso central (SNC), así como con actividad contra varias mutaciones conocidas de resistencia al crizotinib (7). En un ensayo japonés de fase I/II de un solo brazo con pacientes de CPNM positivos a la quimioterapia, pero no tratados con inhibidores ALK, alectinib mostró una ORR del 93,5% con una mediana de la SLP que no se alcanzó en el momento del análisis de los datos (8). Esta impresionante respuesta y la prolongación de la SLP sentaron las bases para el ensayo de fase III J-ALEX, cuyo diseño de estudio y resultados se comentan a continuación.

El ensayo J-ALEX fue un ensayo multicéntrico de fase III abierto realizado exclusivamente en Japón en 41 centros de estudio. Entre noviembre de 2013 y agosto de 2015, 207 pacientes japoneses con CPNM ALK positivo en estadio IIIB/IV, que habían recibido previamente 0-1 líneas de quimioterapia, pero ningún TKI ALK previo, fueron aleatorizados a alectinib 300 mg dos veces al día o a crizotinib 250 mg dos veces al día. Los pacientes debían tener al menos 20 años de edad y la positividad de ALK confirmada por inmunohistoquímica (IHC) e hibridación fluorescente in situ (FISH), o por reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) si las pruebas anteriores no eran concluyentes. Los pacientes debían tener al menos una lesión medible y la respuesta se midió utilizando los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. Los pacientes fueron excluidos si habían recibido previamente un inhibidor de ALK, si tenían evidencia radiográfica actual o previa de enfermedad pulmonar intersticial, si tenían metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o cualquier tipo de derrame que requiriera drenaje (6).

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir alectinib o crizotinib, con una estratificación adicional según el estado de rendimiento, el estadio de la enfermedad o la línea de tratamiento. Las características de los pacientes estaban en general bien equilibradas, con la excepción de que las metástasis cerebrales estaban presentes en el 27,9% de los pacientes del grupo de crizotinib frente al 13,6% del grupo de alectinib. Curiosamente, alrededor de un tercio de los pacientes de cada brazo había recibido una línea de quimioterapia antes de entrar. El criterio de valoración principal fue la SLP y los criterios de valoración secundarios fueron la supervivencia global (SG), la RUP, la duración de la respuesta (DOR), el tiempo hasta la respuesta (TTR), la calidad de vida relacionada con la salud, la seguridad y el tiempo hasta la aparición de metástasis cerebrales si no había ninguna al inicio, o el tiempo hasta la progresión de las metástasis cerebrales si estaban presentes al inicio (6).

En el momento del análisis intermedio previsto, la mediana de la SLP no se alcanzó en el brazo de alectinib (20,3 meses en el extremo inferior del IC) y fue de 10,2 meses en el brazo de crizotinib (HR 0,34; IC del 99,7%: 0,17-0,70). La ORR de alectinib en la población por intención de tratar fue del 85,4% (IC del 95%: 78,6-92,3) frente al 70,2% (IC del 95%: 61,4-79) en el brazo de crizotinib. En el subgrupo de pacientes con metástasis cerebrales, también hubo una respuesta sorprendentemente mejorada a alectinib (HR 0,08; IC del 95%: 0,01-0,61). En el caso de los pacientes con lesiones metastásicas cerebrales al inicio del estudio, el CRI para el tiempo hasta la progresión de una lesión metastásica cerebral o la muerte fue de 0,16 (IC del 95%: 0,02-1,28), y para los pacientes sin lesiones metastásicas cerebrales al inicio del estudio, el CRI para el tiempo hasta la aparición de una lesión metastásica cerebral o la muerte fue de 0,41 (IC del 95%: 0,17-1,01). Todos los acontecimientos adversos de grado favorecieron a alectinib, siendo los efectos secundarios más comunes en el brazo de alectinib el estreñimiento (35%), la nasofaringitis (20,4%) y la disgeusia (18,4%). En el brazo de crizotinib, las náuseas (74%), la diarrea (73,1%), los vómitos (57,5%), las alteraciones visuales (54,8%), la disgeusia (51,9%), el estreñimiento (44,2%) y las elevaciones de las transaminasas (31%) aumentaron significativamente. En cuanto a la SG, los datos siguen siendo inmaduros en la actualidad. Basándose en estos resultados, los autores concluyeron que alectinib debería convertirse en el nuevo estándar de atención como tratamiento de primera línea para el CPNM ALK positivo avanzado (6).

Los resultados de este estudio son ciertamente convincentes. Los principales inconvenientes del estudio son que (I) se llevó a cabo exclusivamente en pacientes japoneses; (II) hubo un porcentaje relativamente grande de pacientes que ya habían sido expuestos a la quimioterapia; y (III) hubo un porcentaje significativamente mayor de pacientes con metástasis cerebrales en el brazo de crizotinib en comparación con el brazo de alectinib; en general, el estudio estuvo bien hecho, y los dos últimos factores no parecieron afectar negativamente a los resultados. La pregunta más importante que surgió tras la presentación de los resultados iniciales del J-ALEX en la ASCO de 2016 fue si el alectinib debía sustituir al crizotinib en el escenario inicial. No se habían comunicado datos de supervivencia y los expertos debatieron adecuadamente si estos resultados podían aplicarse a una población más amplia. En Japón, el impresionante beneficio de la SLP, combinado con un perfil de efectos secundarios más tolerable y una mejor penetración en el SNC, llevó a la aprobación japonesa de alectinib como opción de primera línea. Aunque, para el resto del mundo, seguía habiendo cierto escepticismo con los esperadísimos resultados del ensayo ALEX a la espera de ver si los resultados de J-ALEX podían confirmarse a escala mundial.

La espera de los resultados de ALEX fue de solo un año con J-ALEX presentado en ASCO 2016 y ALEX en ASCO 2017 con publicación simultánea en junio de 2017. El ensayo ALEX fue un ensayo internacional de fase III que se puso en marcha en 161 lugares de 31 países, con 303 pacientes de CPNM metastásico ALK positivo sin tratamiento asignados al azar a alectinib 600 mg dos veces al día o a crizotinib 250 mg dos veces al día, siendo de nuevo la SLP el criterio de valoración principal (9). Los criterios de valoración secundarios incluyeron el tiempo hasta la progresión en el SNC, la ORR, la DOR, la SG, la calidad de vida y la seguridad. Tras un seguimiento de 17,6 meses en el brazo de crizotinib y 18,6 meses en el brazo de alectinib, la mediana de la SLP no se alcanzó en el brazo de alectinib frente a los 11,1 meses con crizotinib (HR 0,47; IC del 95%: 0,34-0,67; P<0,001). El efecto se observó en casi todos los subgrupos, con la excepción de los fumadores y los pacientes con un ECOG de 2, aunque éstos representaron un pequeño número de pacientes. El tiempo hasta la progresión del SNC también fue significativamente más largo con alectinib, con una tasa de incidencia de progresión del SNC a los 12 meses del 9,4% (IC del 95%: 5,4-14,7) con alectinib frente al 41,4% (IC del 95%: 33,2-49,4) en el brazo de crizotinib. Entre los pacientes con metástasis medibles en el SNC al inicio del estudio, el 81% (IC del 95%: 58-95) tuvo una respuesta en el brazo de alectinib frente al 50% (IC del 95%: 28-72) en el brazo de crizotinib, con un 38% en el brazo de alectinib que logró una respuesta completa. La ORR fue del 82,9% (IC del 95%: 76-88,5) en el brazo de alectinib frente al 75,5% (IC del 95%: 67,8-82,1) en el brazo de crizotinib, con un 41% de pacientes en el brazo de alectinib que experimentaron acontecimientos adversos de grado 3-5 frente al 50% en el brazo de crizotinib. Los datos de la mediana de la SG en el momento del análisis eran inmaduros, pero no favorecían claramente a ninguno de los dos brazos (9).

El diseño del ensayo ALEX difería del J-ALEX en que la población del estudio incluía a pacientes de múltiples países, la dosis de alectinib utilizada era de 600 mg dos veces al día en comparación con 300 mg dos veces al día, y los pacientes no habían recibido tratamiento, mientras que los del ensayo J-ALEX podían haber recibido quimioterapia inicialmente. No obstante, los resultados de ambos ensayos fueron muy similares y demostraron claramente que, en el entorno de primera línea, alectinib es superior a crizotinib en términos de SLP, RUP, respuesta del SNC y toxicidad. En J-ALEX, 300 mg dos veces al día en comparación con 600 mg dos veces al día en ALEX, parece tener tasas de respuesta comparables y eventos adversos potencialmente más bajos con el 26% de los pacientes en J-ALEX experimentando al menos un evento adverso de grado 3 o 4 frente al 41% en el ensayo ALEX con al menos un efecto secundario de grado 3. En cuanto a la respuesta del SNC, en J-ALEX, sólo hubo un 13,6% de pacientes con lesiones cerebrales medibles en el brazo de alectinib en comparación con el 42% en el ensayo ALEX, por lo que, a pesar de las respuestas apreciables del SNC en ambos, es difícil establecer comparaciones de dosis con el pequeño tamaño de la muestra positiva del SNC en J-ALEX. No obstante, estos datos confirman la significativa penetración de alectinib en el SNC, un beneficio adicional de los inhibidores de ALK de segunda generación sobre el crizotinib de primera clase.

Con el éxito tanto de J-ALEX como de ALEX que muestra la superioridad de alectinib sobre crizotinib en el entorno de primera línea, una pregunta importante que surge es la siguiente: ¿Es mejor empezar con un inhibidor de ALK de segunda generación como alectinib o ceritinib, o es preferible la terapia secuencial con crizotinib seguida de un inhibidor de ALK de segunda generación en el momento de la progresión? Dado que los datos de la SG son inmaduros en los ensayos J-ALEX y ALEX, se puede analizar hipotéticamente la SLP. Si la SSA media con crizotinib en primera línea, como se observa en el ensayo PROFILE 1014, es de unos 11 meses y la de alectinib o ceritinib en el momento de la progresión con crizotinib es de unos 7-8 meses (10,11), entonces un agente de primera línea de segunda generación objetivo debería superar los 19 meses para ser considerado superior al enfoque secuencial. En los ensayos J-ALEX y ALEX, alectinib no había alcanzado la mediana de la SLP en el momento del análisis, aunque con los extremos inferiores de los IC de la SLP de 20,3 y 17,7 meses en J-ALEX y ALEX respectivamente, la tendencia es ciertamente superior a los 19 meses. El último agente de segunda línea aprobado, brigatinib, ha demostrado en un ensayo de fase I/II de pacientes con CPNM ALK positivo previamente tratados que la mediana de la SLP es de 13,2 meses, siendo el primer TKI ALK que muestra una SLP de más de un año al menos en segunda línea (12). Esto hace avanzar aún más el margen hipotético de la SLP secuencial si se utiliza crizotinib por adelantado seguido de un fármaco como brigatinib.

Por lo tanto, la selección de un agente de primera línea es quizá algo más compleja de lo que parece. Sin embargo, en general, los resultados de J-ALEX y ALEX con alectinib en primera línea son convincentes y reproducibles, y muestran claramente un beneficio en la SLP, así como una mejor tolerabilidad y penetración en el SNC con alectinib respecto a crizotinib. Sería difícil imaginar que alectinib no fuera aprobado por la FDA como opción de primera línea y sustituyera a crizotinib como nuevo estándar de atención. Además, si los datos de supervivencia son positivos, alectinib será sin duda el inhibidor de ALK de primera elección en los pacientes con CPNM positivo para ALK. El uso de ceritinib por adelantado sigue siendo un poco menos claro, y su popularidad puede verse limitada por el aumento de la toxicidad gastrointestinal en la dosis estándar, aunque esto puede mitigarse con una dosis más baja y con la toma de la medicación con alimentos.

Sin datos firmes de supervivencia que apoyen un inhibidor de ALK sobre otro, es justo decir que cada paciente debe ser abordado individualmente con respecto a la terapia, teniendo en cuenta varios factores. El acceso a los distintos inhibidores de ALK, los efectos secundarios de los fármacos individuales, las comorbilidades subyacentes, la preferencia del paciente, el coste, la presencia de metástasis en el SNC y el efecto previsto de la terapia secuencial son consideraciones importantes. El tratamiento del CPNM ALK positivo también está cada vez más condicionado por las mutaciones de resistencia a ALK, siendo estas mutaciones más comunes tras el tratamiento con inhibidores de ALK de segunda generación, y la mutación G1202R confiere resistencia a todos los fármacos de segunda generación (13). Tal vez no importe tanto el inhibidor de ALK con el que empiece un paciente, sino más bien la forma en la que se le trata secuencialmente en función de la evolución de su biología tumoral, adaptándose a un inhibidor de ALK específico que demuestre sensibilidad a una mutación concreta. Otros mecanismos de resistencia también desempeñan un papel y se tendrán en cuenta en la terapia posterior. Este nivel de atención personalizada puede ser, en última instancia, la forma de prolongar la vida más tiempo en este subconjunto de pacientes con CPNM.

En conclusión, es increíble pensar que antes de agosto de 2011, la quimioterapia era la única opción para los pacientes con CPNM ALK positivo con enfermedad avanzada. Ahora, existe un total de cuatro terapias ALK aprobadas por la FDA, con más en desarrollo. En el entorno de primera línea, crizotinib y ceritinib siguen siendo las opciones aprobadas por la FDA, aunque este panorama terapéutico cambiará en breve a la luz de los resultados mencionados de los ensayos J-ALEX y ALEX. Además, tanto brigatinib como ensartinib están siendo evaluados en comparación con crizotinib como agentes de primera línea, y estos resultados pueden alterar aún más el algoritmo de tratamiento inicial (14,15). El futuro del tratamiento del CPNM ALK positivo es sin duda prometedor, con múltiples opciones terapéuticas tanto en el entorno de primera línea como después de la progresión.