Qué causa la atonía muscular en la fase REM? | RegTech

EL IMPORTANTE Y PROVOCADOR TRABAJO DE BROOKS Y PEEVER1 DESCRIBE EXPERIMENTOS REALIZADOS EN RATAS ADULTAS LIBRES QUE ABORDAN LA CUESTIÓN DE SI LA TRANSMISIÓN SINÁPTICA INHIBITORIA ES RESPONSABLE DE LA ATONÍA MUSCULAR QUE SE OBSERVA EN EL SUEÑO REM. La importancia del aumento de las entradas sinápticas inhibitorias (glicinérgicas y quizás en menor medida GABAérgicas) a las motoneuronas (MNs) como el factor clave que causa la atonía del sueño REM ha sido un principio subyacente de la fisiología del sueño.2 Brooks y Peever1 utilizaron la aplicación local de fármacos a través de microdiálisis en el grupo motor del trigémino para demostrar que la inhibición mediada por los receptores de glicina y GABAA no es la causa principal de la atonía REM. Este estudio se basa en el trabajo anterior del grupo de Richard Horner,3,4 que utilizó el mismo enfoque experimental aplicado al grupo motor hipogloso, y lo amplía a los MN no respiratorios. En ese trabajo, Morrison et al.3 concluyeron que la inhibición mediada por la glicina y los receptores GABAA sólo hace «una pequeña contribución a la marcada supresión de la actividad del geniogloso… en los períodos de sueño REM natural.»

Un resultado clave y novedoso en el estudio de Brooks y Peever1 son los datos presentados en los que la estricnina (para bloquear los receptores de glicina), la bicuculina (para bloquear los receptores GABAA) y el AMPA (para excitar los receptores glutamatérgicos AMPA) se aplicaron conjuntamente al pool motor del trigémino durante diferentes estados conductuales. Uno habría pensado que este «cóctel» habría sido un «cóctel» excitatorio extremadamente potente y habría dado lugar a una pronunciada activación de las MN del trigémino (masetero) incluso durante la atonía del REM. Al contrario de lo que se esperaba, Brooks y Peever1 descubrieron que la atonía del MOR continuaba mientras las MN del masetero estaban expuestas al AMPA y la transmisión sináptica inhibitoria estaba bloqueada. Específicamente, mientras se aplicaba este «cóctel» excitatorio, encontraron una profunda excitación tanto en el estado de vigilia (en promedio, más de un 1500% de aumento en la actividad EMG del músculo masetero), como en el NREM (en promedio, más de un 950% de aumento en la actividad EMG del músculo masetero), pero los datos mostraron que durante el REM tónico no se observó ningún aumento significativo del EMG.

¿Cuáles son las posibles razones de este intrigante resultado? Está claro que los efectos en la vigilia y en la fase NREM son los que se esperaban, pero ¿por qué no aumentó la actividad en el EMG del masetero en presencia del «cóctel» excitatorio durante la atonía de la fase REM? ¿Qué puede decirnos este resultado sobre el mecanismo o mecanismos de generación de la atonía del REM? Está claro que en el REM algo ocurrió en las MN de los maseteros que impidió que fueran activadas por este «cóctel» de agentes. Se me ocurren un par de posibilidades.

En primer lugar, durante el REM los MNs podrían ser inhibidos activamente por vías no mediadas por glicinas y receptores GABAA. Esta inhibición tiene que ser tan profunda que bloquee los efectos de la activación directa de los AMPA en los MN. Es posible que una inhibición tan profunda aumente la conductancia de entrada motoneuronal hasta el punto de que haya una inhibición de derivación significativa. Así, la activación de los receptores AMPA y la resultante corriente entrante inducida por AMPA es insuficiente para despolarizar el potencial de membrana de las MNs por encima del umbral de espiga. Por lo tanto, en la fase REM, la excitación de las MN mediada por los receptores AMPA ya no es eficaz como lo era durante los estados de vigilia y NREM. Trabajos anteriores de Soja et al.5 y otros han demostrado que en la fase REM hay un aumento de la conductancia de entrada de las MN lumbares. Habría sido interesante saber cómo cambió la conductancia de entrada de las MN del masetero en los diferentes estados de comportamiento (vigilia versus NREM versus REM) con y sin la diálisis del «cóctel» de agentes. Este tipo de medición (registros intracelulares), aunque es difícil en animales que se comportan libremente, se ha logrado en otros estudios, incluso en MNs espinales durante REM.2,5

En segundo lugar, los resultados de Brooks y Peever1 sugieren un papel importante de otro sistema de neurotransmisores dependiente del estado que se altera notablemente al comparar la vigilia de NREM de REM. Las entradas importantes dependientes del estado a las motoneuronas incluyen entradas derivadas de los sistemas serotoninérgico, adrenérgico y colinérgico. Con respecto a este último sistema, nuestro laboratorio6 demostró que la activación de los receptores presinápticos muscarínicos (probablemente receptores M2) deprime significativamente la transmisión sináptica excitatoria a las MH. Así, basándonos en este mecanismo y en la observación de que las neuronas colinérgicas que se proyectan a los núcleos motores son más activas en la vigilia y en el sueño REM, es posible que un mecanismo importante que contribuye a la atonía REM sea una disfacilitación que surge presinápticamente a través de la activación de los receptores muscarínicos en las entradas excitatorias glutamatérgicas. Por otra parte, la aplicación de AMPA por parte de Brooks y Peever1 debería haber activado directamente los receptores AMPA en las MN del masetero, y esto debería haber dado lugar a una despolarización y a una mayor actividad de las MN en el REM. Alternativa y no exclusivamente puede haber alguna forma de inhibición colinérgica postsináptica causada por la liberación local de acetilcolina en REM.

Los experimentos farmacológicos como los descritos por Brooks y Peever1 invariablemente plantean cuestiones relativas a la especificidad de los agentes que se emplean. Por ejemplo, es bien sabido que además del antagonismo de la bicuculina sobre los receptores GABAA, la bicuculina reduce directamente la hiperpolarización posterior que sigue a un potencial de acción. Esto se ha observado en muchos tipos de células, incluidas las MN7 y las neuronas del hipocampo.8 Además, hemos demostrado anteriormente en las MN hipoglosas estudiadas en rodajas del tronco cerebral, que a una concentración de 10 μM la estricnina puede bloquear no sólo las respuestas mediadas por los receptores de glicina, sino también casi todas las respuestas mediadas por los receptores GABAA.9 A 10 μM, la bicuculina bloquea aproximadamente una cuarta parte de las respuestas mediadas por los receptores de glicina. Brooks y Peever1 aplicaron tanto la estricnina como la bicuculina a una concentración de 100 μM.

Mientras que en la ciencia a menudo buscamos un único «santo grial» o mecanismo que explique una observación importante. Creo que lo que resultará ser correcto es que una multitud de mecanismos contribuyen cada uno a la atonía muscular de la fase REM. Puede que incluso encontremos que la transmisión sináptica inhibitoria mejorada, como proponen Chase y sus colegas2 y que implica la activación de los receptores de glicina y tal vez de los GABAA, desempeña algún tipo de papel, y la importancia relativa de este mecanismo puede depender de la especie estudiada (roedor frente a felino frente a humano) y de las condiciones experimentales. La desfacilitación, por una reducción de las entradas glutamatérgicas excitatorias que se debe a la activación de los receptores muscarínicos presinápticos en las terminales sinápticas glutamatérgicas,6 también puede ser importante. La disfacilitación debida a la reducción de los impulsos dependientes del estado, como los impulsos serotoninérgicos y noradrenérgicos durante el REM, también puede contribuir a la atonía. Está claro que lo que se necesita es una visión abierta de una serie de posibilidades simultáneas que pueden causar atonía y no un único «santo grial»

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