Prevención y tratamiento de la aloinmunización inducida por transfusión: perspectivas actuales

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Células rojas

La aloinmunización resultante del contacto con antígenos no autógenos concierne sólo a una minoría de pacientes,1 y cuando ocurre, depende de varios factores.2,3 Así, los sistemas de antígenos de los glóbulos rojos (RBC) son sistemas muy importantes: además del sistema de carbohidratos AB0 y sus anticuerpos naturales de inmunoglobulina M (AB0-isoaglutininas), existen varios centenares de antígenos de los RBC, en su mayoría antígenos proteicos.4 El antígeno proteico de los RBC más inmunogénico es el Rhesus-D, que provoca una respuesta inmunitaria hasta en el 70% de los individuos Rhesus-D-negativos. En el caso del embarazo, puede causar hemólisis en el feto y, por tanto, en el peor de los casos, la muerte del feto.4 Después del parto, los anticuerpos maternos también pueden causar la enfermedad hemolítica del recién nacido (HDN). Esto ocurre si una mujer Rhesus-D negativa lleva un feto Rhesus-D positivo y tiene anticuerpos preexistentes, que se desarrollaron durante un embarazo anterior o después de una transfusión de glóbulos rojos Rhesus-D positivos. Los síntomas varían de leves (p. ej., anemia) a graves (p. ej., hidropesía fetal y muerte fetal). En 1969, se introdujo en el Reino Unido la aplicación de inmunoglobulina anti-D tras el parto para prevenir esta complicación.5 En la actualidad, la prevención de la HDN consiste en dos aplicaciones intramusculares de inmunoglobulina anti-Rhesus-D en la semana 28 de gestación, a veces seguidas de otra aplicación en la semana 34. Si la mujer da a luz a un recién nacido Rh positivo, necesita otra aplicación de anti-D.5 Los distintos países recomiendan diferentes dosis de anti-D, que van de 500 a 1.500 UI por aplicación. Tras la introducción de la inmunoprofilaxis, el riesgo de sensibilización disminuyó del 10% al 0,1%-2%.6

Otros antígenos Rhesus, así como los antígenos Kidd, Duffy, MNS y Kell, pueden ser también clínicamente importantes, aunque su inmunogenicidad es mucho menor que la del Rhesus-D (del 0.03%-10%).7,8 Con la única excepción del Anti-N, todos los aloanticuerpos contra estos antígenos pueden causar hemólisis cuando el paciente tiene un segundo contacto con el antígeno extraño. En la mayoría de los departamentos de transfusión, todos estos anticuerpos importantes pueden detectarse mediante el cribado pretransfusional de la sangre del receptor, utilizando un panel de GR con al menos tres células. Para especificar un determinado anticuerpo, se utilizan paneles con más células. En circunstancias normales, las pruebas de compatibilidad se realizan para todos los pacientes analizando la sangre del receptor frente a un panel de células de cribado (cribado de anticuerpos), así como frente a los hematíes de los componentes sanguíneos para la transfusión (prueba de compatibilidad cruzada). Si se ha especificado un anticuerpo, debe tenerse en cuenta el antígeno correspondiente al seleccionar los componentes de glóbulos rojos adecuados para la transfusión. La detección precoz de los anticuerpos recién formados depende de la necesidad de una reinvestigación temprana para los pacientes que requieren transfusiones de glóbulos rojos repetidamente. De lo contrario, algunos aloanticuerpos pueden caer por debajo del límite de detección si la investigación se realiza después de un período más largo.

Alves et al descubrieron que el riesgo de aloinmunización no depende del género de los pacientes, mientras que Santos et al señalaron una tasa de aloinmunización más alta para las mujeres.9,10 Al investigar la literatura, Verduin et al descubrieron que sólo las mujeres con enfermedad de células falciformes desarrollan más anticuerpos RBC que los hombres, mientras que en la talasemia, ambos géneros tienen el mismo riesgo.11 Sobre la base de estos datos, los autores no vieron ninguna razón para una brecha de género en la política de transfusión.11 Alves et al no encontraron una relación entre el riesgo de aloinmunización, la edad y el tipo de sangre del sistema AB0;10 sin embargo, el desarrollo de un aloanticuerpo es más probable cuando un paciente ya tiene un anticuerpo existente.1 Además, existe un mayor riesgo de aloinmunización cuando se realizan más transfusiones.10 Esto es un problema importante para la terapia de los pacientes que dependen de las transfusiones periódicas de glóbulos rojos, como los pacientes con anemia falciforme. En este grupo, la tasa media de aloinmunización es de aproximadamente el 25%.4

Se sabe que en este grupo de pacientes, la aloinmunización contra los antígenos D, C, c, E, e y Kell se produce con frecuencia.12 Una posibilidad para disminuir el riesgo de aloinmunización después de la transfusión de glóbulos rojos es igualar también estos antígenos. Sin embargo, Chou et al descubrieron recientemente que las transfusiones compatibles con D, C, E y K no reducían la aloinmunización Rhesus cuando se utilizaba principalmente sangre de donantes de raza negra.12 Los pacientes que ya han formado aloanticuerpos de glóbulos rojos tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones hemolíticas por transfusión porque a veces es muy difícil identificar un segundo, tercer o cuarto aloanticuerpo. Las estrategias futuras para prevenir la aloinmunización en este grupo de pacientes pueden incluir el bloqueo de citoquinas o la aplicación de agentes inmunodepresores.13 En general, deben tomarse diferentes precauciones para evitar la aloinmunización: el grupo sanguíneo de un paciente debe determinarse con la mayor precisión posible, especialmente en el caso de receptores con aloanticuerpos preexistentes. Antes de cada transfusión, debe realizarse una prueba de detección de aloanticuerpos. Los receptores no deben recibir glóbulos rojos que barren un antígeno contra el que el paciente ya ha formado aloanticuerpos, aunque sólo se trate de un aloanticuerpo débil. Además, es sumamente importante examinar los antecedentes transfusionales del paciente, especialmente en el caso de los pacientes politransfundidos.

Antígenos plaquetarios humanos

En la superficie de las plaquetas (PLT), existen diferentes sistemas antigénicos. Para la medicina clínica, son importantes las estructuras polimórficas localizadas en la membrana de las PLT, los llamados antígenos PLT humanos (HPA).14 Hasta ahora se conocen 33 antígenos PLT diferentes,15 de los cuales doce se agrupan en los sistemas bialélicos HPA-1, HPA-2, HPA-3, HPA-4, HPA-5 y HPA-15.16 Los HPA representan polimorfismos de un solo aminoácido y son inmunogénicos, por lo que pueden provocar una respuesta inmunitaria en el embarazo y tras la transfusión.4

En el embarazo, la respuesta inmunitaria se basa en la disparidad de los HPA maternos y fetales. Los aloanticuerpos maternos pueden atravesar la placenta y causar trombocitopenia aloinmune neonatal (TNA). Estos anticuerpos atacan a los PLT fetales y son responsables de su menor supervivencia y de una tendencia hemorrágica asociada ante y postnatal.17 La causa principal de la NAIT y de la púrpura posttransfusional entre los blancos es una incompatibilidad en el sistema HPA-1, mientras que entre las poblaciones asiáticas, la incompatibilidad se encuentra principalmente en el sistema HPA-4.15,18 Se ha demostrado que en el 10,6% de las madres HPA-1a negativas, que llevan un feto HPA-1a positivo, se detecta un anticuerpo.17 Los posibles tratamientos prenatales son la inyección de inmunoglobulina intravenosa para inhibir la inmunoglobulina G anti-HPA, junto con o sin esteroides y las transfusiones intrauterinas de PLT.19 Los concentrados de PLT de los donantes deben ser lavados, y por lo tanto reducidos en plasma, para evitar la sobrecarga de volumen del feto.19 Además, Kjeldsen-Kragh et al recomendaron un programa de cribado para identificar a las mujeres embarazadas inmunes HPA-1a-negativas y promover el parto por cesárea para estas mujeres como una forma de dar a luz 2-4 semanas antes del término.17

Después de una transfusión o trasplante, los aloanticuerpos HPA pueden causar púrpura postransfusional, refractariedad a la transfusión de PLT, trombocitopenia aloinmune pasiva o trombocitopenia aloinmune asociada al trasplante.14,20 En estos contextos, los pacientes se inmunizan si se exponen a las células del donante que llevan un determinado HPA que los PLT del receptor no llevan. Se sabe que el 8% de los receptores de transfusiones de PLT desarrollan anticuerpos detectables contra antígenos de PLT después de la transfusión.4 Cuando estos anticuerpos conducen a una refractariedad de las PLT, y si esta refractariedad es grave, las futuras transfusiones de PLT pueden no ser útiles para los pacientes con trombocitopenia.4 Para evitar estas complicaciones, es necesario evitar el contacto con antígenos extraños.4 En teoría, debería realizarse la coincidencia de antígenos entre el donante y el receptor en la transfusión de PLT. Sin embargo, hasta ahora no han existido programas especiales de cribado. Sólo los pacientes ya inmunizados se transfunden con PLT emparejadas de donantes seleccionados porque se sabe que las frecuencias de HPA varían entre diferentes poblaciones y grupos étnicos, ya que se han realizado muchos estudios sobre la incidencia de HPA.14,21 El conocimiento de la frecuencia del gen HPA en diferentes poblaciones podría ser útil para evitar la aloinmunización y los riesgos que conlleva. Tal vez habría que plantearse si la transfusión de PLT sólo debería realizarse en el mismo grupo étnico y si habría que desarrollar un programa de cribado para las mujeres en el contexto de la atención prenatal, teniendo en cuenta el grupo étnico. En el futuro, es de esperar que las nuevas técnicas serológicas y las estrategias de tipificación molecular informen sobre los HPA desconocidos hasta ahora y, por tanto, proporcionen mejores opciones de tratamiento y detección para los pacientes aloinmunizados.15

Antígenos leucocitarios humanos

Los antígenos del sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA) se expresan en los glóbulos blancos (WBC), así como en los PLT. La aloinmunización en este sistema puede conducir a la refractariedad de las PLT, a una menor tasa de supervivencia y a un deterioro de la función in vivo de las PLT transfundidas.22 La mayoría de los anticuerpos HLA está dirigida en un 80%-90% contra los antígenos HLA de clase 1.22 Los antígenos HLA de clase 1 se denominan antígenos A y B.22

Otras causas de la refractariedad de las PLT son la aloinmunización contra el HPA, la aloinmunización contra el HLA y el HPA juntos, y las causas autoinmunes.22 Sin embargo, el 80% de las causas principales son factores no inmunitarios, como la coagulación intravascular diseminada, las hemorragias, la sepsis o la fiebre.22 La respuesta inmunitaria contra el HLA se provoca por el contacto con antígenos extraños; por ejemplo, por la transfusión de sangre fetomaterna durante el embarazo, por el trasplante o por la transfusión de componentes sanguíneos que contengan glóbulos blancos.22 No se entiende del todo por qué se produce la aloinmunización contra el HLA. El fracaso o el éxito de estos procesos depende del producto transfundido y del estado inmunitario del receptor.22

Los pacientes quirúrgicos pueden desarrollar anticuerpos HLA después de las transfusiones de glóbulos rojos.22,23 En estos estudios, los pacientes recibieron glóbulos rojos reducidos por filtración o depleción de la capa leucocitaria. Ambos métodos son precauciones para prevenir la aloinmunización contra el HLA.23 Sin embargo, la filtración es mucho más eficiente para reducir los glóbulos blancos que la depleción de la capa leucocitaria.23 En la transfusión de glóbulos rojos, el tiempo de almacenamiento del componente de glóbulos rojos antes de la transfusión es importante. Mientras que los glóbulos rojos frescos donados parecen inducir la aloinmunización HLA, los glóbulos rojos almacenados durante al menos 15 días parecen inducir la tolerancia inmunitaria contra los antígenos HLA extraños.23,24 Mincheff descubrió que 15 días de almacenamiento conducen a una desintegración completa de los granulocitos.24 El almacenamiento en medios libres de proteínas durante 5-7 días da lugar a un deterioro funcional de las células T del donante.24

Existen diferentes formas de reducir la aloinmunización HLA. La práctica más importante es la reducción o inactivación de los glóbulos blancos que contaminan los componentes celulares de la sangre. Esto puede lograrse mediante filtración o irradiación ultravioleta B.25 El estudio Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets (Ensayo para reducir la aloinmunización a las plaquetas) demostró el beneficio de la reducción de leucocitos, a partir del cual, en 2008, 19 países implementaron la leucorreducción de los componentes sanguíneos celulares.22,25 Sin embargo, van de Watering et al descubrieron que dos tercios de los pacientes que tenían anticuerpos de inmunoglobulina G contra la clase 1 de HLA en su sangre antes de la transfusión desarrollaron anticuerpos adicionales. Los pacientes que tenían inmunoglobulina M u otros anticuerpos no dirigidos contra el HLA clase 1 hicieron que este problema no se produjera.23 Además, los autores no pudieron respaldar la opinión generalizada de que la aloinmunización podía prevenirse mediante la reducción de glóbulos blancos.23

Un método adicional para minimizar aún más la probabilidad de aloinmunización HLA es utilizar PLT recogidos de donantes individuales en lugar de concentrados de PLT agrupados.22 Sin embargo, este procedimiento no se recomienda generalmente.22

Cuando se ha desarrollado la refractariedad de PLT, los pacientes con insuficiencia de médula ósea y un recuento de PLT de 10.000/μL se encuentran en una situación que pone en peligro su vida.26 En esta situación, el sistema inmunitario del paciente puede modularse mediante la administración de inmunoglobulinas en dosis altas para frenar el secuestro de PLT por el sistema reticuloendotelial.26 Por lo que respecta al producto, existe la posibilidad de utilizar productos con compatibilidad HLA.22 Esto puede hacerse buscando donantes que tengan los mismos antígenos HLA-A y HLA-B que los receptores de PLT. Una estrategia alternativa consiste en especificar los anticuerpos HLA del receptor de las PLT y buscar donantes que no tengan el antígeno HLA correspondiente. Esta última estrategia es capaz de identificar donantes mucho más adecuados que la primera.27,28 En general, la compatibilidad HLA necesita un gran grupo de donantes tipificados y, a veces, la cooperación entre diferentes servicios de donación de sangre.22

Antígenos de neutrófilos humanos

El siguiente sistema, que es importante en la medicina transfusional, es el de los antígenos de neutrófilos humanos (HNA). Son estructuras polimórficas localizadas en la membrana de los neutrófilos.29 Hasta ahora se han caracterizado cinco sistemas HNA (HNA-1-HNA-5).30,31 En el sistema HNA-1 se han descrito tres antígenos (HNA-1a, HNA-1b y HNA-1c). Están localizados en la glicoproteína Fc-γ-receptor IIIb.32 HNA-2-HNA-5 son sistemas bialélicos. Es bien sabido que los anticuerpos HNA son capaces de provocar reacciones a la transfusión y neutropenia autoinmune.33 La neutropenia autoinmune es una consecuencia de los autoanticuerpos en la sangre de los pacientes que se dirigen contra sus propios neutrófilos, lo que ocurre sobre todo en la infancia.33

Las reacciones a la transfusión están causadas por aloanticuerpos específicos HNA. Uno de los acontecimientos adversos más graves tras la transfusión de componentes sanguíneos es la lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión (TRALI). Está causada por anticuerpos HLA o anticuerpos HNA en el plasma de diferentes componentes sanguíneos, pero también por lípidos biológicamente activos transfundidos, otros factores solubles o leucoaglutinina transfundida.34 La mayoría de las veces, el plasma fresco congelado o los concentrados de PLT están implicados en casos de TRALI. Sin embargo, la TRALI también puede estar causada por pequeñas cantidades de plasma residual en los concentrados de glóbulos rojos, la mayoría de las veces por anti-HNA-3.35 El cuadro clínico de la TRALI se define como edema pulmonar no cardiogénico.34 Los síntomas asociados son fiebre, disnea, hipotensión o hipertensión y tos.34 La incidencia real del TRALI es difícil de estimar porque a menudo los síntomas se deben a la sobrecarga de volumen del paciente por las transfusiones administradas.34 Además, el TRALI se observa casi exclusivamente en pacientes gravemente enfermos, que pueden tener muchas otras causas de insuficiencia respiratoria aguda. Para prevenir esta complicación, algunos centros de sangre han dejado de recoger plasma de donantes femeninas, o al menos han excluido a las donantes femeninas con antecedentes de embarazo.36 Los anticuerpos HNA también pueden provocar reacciones febriles a la transfusión, refractariedad a la transfusión de granulocitos y neutropenia tras el trasplante de células madre.37 Además, pueden ser responsables de la neutropenia neonatal como consecuencia de los anticuerpos maternos contra antígenos fetales.37,38 La probabilidad de desarrollar esta rara respuesta inmunitaria depende, entre otros factores, del HNA de la madre y del niño. Se han examinado las frecuencias de los antígenos HNA en diferentes grupos étnicos y se han mostrado diferencias significativas.29,39

Resumen

La aloinmunización en medicina transfusional es una complicación bien conocida que se produce cuando el sistema inmunitario del receptor reacciona a los antígenos del donante.22 Los problemas de aloinmunización varían, dependiendo de los diferentes antígenos implicados y alcanzan desde la HDN, la hemólisis, la NAIT y la refractariedad del PLT sobre la TRALI hasta la neutropenia autoinmune. Las formas de reducir este problema médico se encuentran tanto en el lado de los receptores como en el del donante/producto. En la práctica, los glóbulos rojos se transfunden generalmente compatibles en el sistema AB0. La compatibilidad en los sistemas de antígenos D, C, c, E, e y Kell también es útil.12 Para evitar la aloinmunización en otros sistemas de antígenos, especialmente cuando la aloinmunización ya se ha producido, la compatibilidad de antígenos (por ejemplo, compatibilidad HLA, HPA y HNA) está ampliamente aceptada. Además, una forma ampliamente aceptada, y en algunos países implementada, para evitar la aloinmunización por parte del producto es la leucorreducción universal previa al almacenamiento de los componentes sanguíneos celulares.22,23 Por parte del paciente, la prevención de la aloinmunización consiste en influir en el sistema inmunitario de varias maneras.13,19,26 Dado que los antígenos sanguíneos difieren en los distintos grupos étnicos, una forma futura de reducir la inmunización puede ser la transfusión en los mismos grupos étnicos.21,40

Divulgación

Los autores no informan de ningún conflicto de intereses en este trabajo.

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