Regulación inmunitaria y efecto antitumoral de TIM-1
Abstract
Las células T desempeñan un papel importante en la inmunidad antitumoral, y el dominio de inmunoglobulina de las células T y la proteína de dominio de mucina-1 (TIM-1) en su superficie, como molécula coestimuladora, tiene un fuerte efecto regulador sobre las células T. La TIM-1 puede regular y potenciar la respuesta inmunitaria de tipo 1 de la asociación tumoral. Por lo tanto, las vías costimuladoras de TIM-1 pueden ser una prometedora diana terapéutica en la futura inmunoterapia tumoral. Esta revisión describe la regulación inmunitaria y el efecto antitumoral de TIM-1.
1. Introducción
La supresión inmunitaria es un factor importante para la evasión inmunitaria del tumor. Por lo general, los sistemas inmunitarios de los pacientes con tumores suelen tener funciones inhibitorias excesivas, que son inducidas por las células T reguladoras (Tregs), las células supresoras derivadas de los mieloides (MDSCs) o la secreción de citoquinas inmunosupresoras, como el factor de crecimiento tumoral-β (TGF-β) y la interleucina-10 (IL-10). Estas condiciones constituyen un microambiente extremadamente favorable para la progresión del tumor. Por lo tanto, es importante encontrar nuevas dianas para revertir el microambiente de inmunosupresión.
La identificación de nuevas clases de moléculas costimuladoras proporciona nuevas y emocionantes oportunidades para inducir y mejorar la respuesta inmune endógena eficaz contra el cáncer. TIM-1, un miembro clave y molécula costimuladora de la familia de inmunoglobulinas de células T (TIM), se expresa en la superficie de las células T. Puede promover la activación y proliferación de las células T y la secreción de citoquinas, que desempeñan un papel fundamental en la inmunidad tumoral. Nuestros estudios preliminares han demostrado que TIM-1 puede ser una nueva molécula coestimuladora terapéutica tumoral, ya que puede potenciar directamente las funciones de las células T CD8+ y/o de las células NK, así como alterar el microambiente tumoral para conseguir una respuesta inmunitaria antitumoral más eficaz (datos no mostrados). Esta revisión trata de describir cómo TIM-1 regula la función inmunitaria y participa en las respuestas inmunitarias antitumorales e ilustra el mecanismo de regulación inmunitaria.
2. Estructura y función básica de TIM-1
En humanos, hay tres miembros (TIM-1, TIM-3 y TIM-4) localizados en la región del cromosoma humano 5q33.2. En el ratón, la familia TIM consta de ocho miembros (TIMs 1-8) localizados en la región 11B1.1 del cromosoma. Los genes de la familia TIM en humanos y en ratones son altamente homólogos. Al igual que otros miembros de la familia TIM, TIM-1 tiene una estructura similar a la de la proteína de membrana de tipo 1, que consta de un dominio N-terminal rico en Cys, similar a la inmunoglobulina variable (IgV), un dominio similar a la mucina, un dominio transmembrana y una cola intracelular. La cola intracelular de TIM-1 contiene motivos de fosforilación de tirosina que participan en la señal transmembrana.
La expresión de TIM-1 humana se detectó por primera vez en riñones dañados y se denominó molécula de lesión renal humana-1 (KIM-1). Estudios anteriores han indicado que las mutaciones in vivo del gen TIM-1 en humanos y ratones están asociadas a algunas enfermedades alérgicas . La expresión anormal de TIM-1 está relacionada con algunas enfermedades autoinmunes. En los últimos años, se ha descubierto que TIM-1 se expresa principalmente en las superficies de las células T CD4+, las células T CD8+, las células NK, los macrófagos, las CD, las células B y los mastocitos. Además, también se encontró que TIM-1 se expresa en los tejidos linfoides y confirmó que TIM-1 puede promover la producción de citoquinas y mejorar la respuesta inmune inducida por antígenos de las células T . Por lo tanto, TIM-1 puede ser una molécula coestimuladora potencial para mejorar la respuesta inmunitaria antitumoral.
3. Regulación inmunitaria de TIM-1
TIM-1 es una molécula coestimuladora muy eficaz, que puede potenciar la formación de CD3-TCR con el anticuerpo agonista anti-TIM-1 implicado en la activación de las células T . Los principales ligandos de TIM-1 son TIM-4 y fosfatidilserina (PS). TIM-4 se expresa en la superficie de las células presentadoras de antígenos (APC), como los macrófagos y las células dendríticas, y funciona como un ligando endógeno de TIM-1 . TIM-4 puede promover la activación de las células T, la proliferación y la producción de citoquinas al unirse a TIM-1, que media la regulación positiva de las células T y desencadena la respuesta inmunitaria con efecto coestimulador. La PS es otro importante ligando de TIM-1 y puede activar las células NKT al unirse a TIM-1 en la superficie de las células NKT. Además, la P-selectina y la S-selectina también son ligandos potenciales de TIM-1 y pueden desempeñar funciones en la inflamación y las enfermedades autoinmunes. Esta vía de señalización está estrechamente relacionada con la migración de las células Th1 y Th17 en los vasos sanguíneos.
La función biológica de TIM-1 depende principalmente de los linfocitos. TIM-1 en los linfocitos T CD4+ puede regular al alza la señal de activación de los linfocitos T mediante la interacción con el receptor de los linfocitos T (TCR), que promueve el efecto sinérgico de TIM-1 . En la regulación inmunitaria, la regulación positiva y negativa de TIM-1 es esencial para el mantenimiento de la homeostasis inmunitaria. La regulación inmunitaria de TIM-1 depende principalmente de sus ligandos. Se ha informado de que los mAbs agonistas de TIM-1 (clon 3B3 y clon 1H8.2) aumentan las respuestas inmunitarias mediadas por células T, mientras que un anticuerpo antagonista inhibe las respuestas inmunitarias a través de las células B reguladoras. El anticuerpo monoclonal TIM-1 agonista puede promover la proliferación de células T CD8+ in vitro y mejorar su función biológica . Los diferentes efectos de los mAbs TIM-1 agonistas y antagonistas in vivo pueden deberse a que los diferentes mAbs TIM-1 emiten señales cualitativa y cuantitativamente diferentes a las células T y a las células B. La señalización de TIM-1 en las células B es importante para mantener la homeostasis normal del sistema inmunitario y prevenir la autoinmunidad sistémica. En los linfocitos T CD4+, las moléculas TIM-1 unidas con mAbs TIM-1 agonistas u otros ligandos agonistas pueden producir una fuerte señal de coestimulación para activar los linfocitos T, promover la diferenciación y proliferación de los linfocitos T in vivo, activar la producción de citoquinas y potenciar la respuesta inmunitaria inducida por antígenos de los linfocitos T . Estudios anteriores han descubierto que la inhibición de la señal TIM-1 de las células T CD4+ puede reducir el nivel de glóbulos blancos y la producción de mediadores inflamatorios, lo que puede reducir el daño tisular causado por reacciones inflamatorias excesivas.
La regulación negativa de la función inmunitaria de TIM-1 en las células B desempeña un papel clave en la prevención del rechazo inmunitario . La inhibición de la señalización TIM-1-Fc inhibe la diferenciación y la función de las células T CD4+ y reduce aún más las reacciones de rechazo crónico . Zhang et al. han descubierto que la supresión de la señal TIM-1 en las células T CD4+ puede inhibir la actividad de los macrófagos y reducir la lesión del hígado trasplantado en un modelo de ratón . TIM-1 es también una molécula clave en la regulación del rechazo inmunológico del trasplante alogénico , y la deficiencia funcional de TIM-1 es también uno de los mecanismos de las enfermedades autoinmunes . Las expresiones de TIM-3 y TIM-1 en la superficie de los mastocitos de ratón promueven la secreción de IL-13, IL-6 e IL-4, lo que indica que los mastocitos también regulan la función inmunitaria a través de los miembros de TIM . El estudio también encontró que la inhibición de la señal de TIM-1 puede reducir la infiltración de células T en los tejidos alérgicos de la piel y en los tejidos de las enfermedades autoinmunes , y la deficiencia de TIM-1 reduce la incidencia del asma alérgica en un modelo de ratón . Por lo tanto, TIM-1 también puede estar relacionado con el mecanismo molecular de las enfermedades alérgicas.
4. TIM-1 para la inmunidad contra el cáncer
La respuesta inmunitaria de tipo 1, mediada por las células Th1, los linfocitos T citotóxicos (CTL), las células NK, las células NKT y las células T gamma delta, se considera un componente crítico de la inmunidad mediada por células contra el tumor. Las células T CD8+ son subconjuntos de células T importantes en la respuesta inmunitaria específica. Son las células efectoras finales que eliminan el tumor e inhiben su progresión in vivo, y se utilizan ampliamente en la inmunoterapia adoptiva de tumores. En humanos, la presencia de células Th1 y CTL en el tumor puede ser un indicador de pronóstico favorable. Sin embargo, muchas células T Th1 y CD8+ infiltradas en el tumor se encuentran en un estado de no respuesta debido a los mecanismos locales y sistémicos de supresión inmunitaria en los pacientes con cáncer, así como en los ratones portadores de tumores, e incluso desempeñan un papel protector del tumor . La falta de coestimulación de los linfocitos de tipo 1 es el principal mecanismo subyacente a la tolerancia inmunitaria inducida por el tumor. Por ello, los anticuerpos agonistas contra los receptores costimuladores, como el 4-1BB y el CD40, han mostrado efectos antitumorales prometedores en varios modelos tumorales preclínicos, que se evalúan en ensayos clínicos. La señal de coestimulación desempeña un papel importante en las células T CD8+. En el modelo de lesión renal aguda inducida por cisplatino, el bloqueo de la señal TIM-1 puede reducir significativamente el número de células T CD8+ e inhibir la secreción de IFN-γ, lo que indica que la señal de coestimulación TIM-1 puede potenciar el efecto de las células T CD8+.
En la familia TIM, hasta la fecha, se ha confirmado que TIM-3 está relacionado con el tumor y se ha descubierto que la expresión de TIM-3 tiene una importante influencia en el microambiente tumoral . Sin embargo, todavía tenemos muchas incógnitas sobre los efectos de la inmunidad tumoral de TIM-1. Sólo hay unos pocos artículos que se pueden recuperar, que son sobre el efecto antitumoral de TIM-1 , pero se ha determinado que TIM-1 puede promover la proliferación y la diferenciación de las células T mediante la unión a diferentes ligandos agonistas . Un estudio ha demostrado que la fosforilación de tirosina de TIM-1 puede reclutar los adaptadores de PI3K p85, lo que estimula la activación y la función de las células T . En el microambiente tumoral, las células efectoras, como las células T CD8+, participan directamente en la respuesta inmunitaria y pueden potenciar el reconocimiento de antígenos, la proliferación y la diferenciación de otras células efectoras.
La ligación de la proteína transmembrana TIM-1 puede costimular la activación de las células T por la vía de señalización PI3K. Los anticuerpos agonistas de TIM-1 también son capaces de inducir la activación de las células T sin estímulos adicionales; PI3K es un factor importante en la mediación de la señalización de TIM-1 . Se sabe que la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR desempeña un papel crucial en la regulación del crecimiento, la proliferación y el metabolismo de las células. Las células inmunitarias y las tumorales compiten por la energía. La activación de algunas moléculas de señalización estrechamente relacionadas con el metabolismo energético regula la activación, la diferenciación y la función de las células T y, además, mejora el reconocimiento de antígenos, la proliferación y la diferenciación de las células T. Hasta ahora, la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR es un objetivo de la terapia tumoral.
El factor de transcripción T-bet/Eomes está implicado en la regulación de la función de las células T CD8+ e induce la diferenciación de las células T CD8+ a células T efectoras y de memoria central. El nivel de expresión de TIM-1 y T-bet/Eomes tiene efectos importantes en la regulación de la función biológica de las células T, y la expresión de T-bet está estrechamente relacionada con el pronóstico de los pacientes tumorales . Hemos analizado 152 casos de pacientes con cáncer gástrico y hemos descubierto que la expresión de T-bet está estrechamente relacionada con la supervivencia de los pacientes con tumores. El número de células T positivas a T-bet en los tejidos tumorales tiene un efecto significativo en el pronóstico de los pacientes . T-bet/Eomes, que estimula la activación y diferenciación de las células T CD8+, está significativamente regulado en el tumor del tercer día después de la ablación por radiofrecuencia (RFA), y el nivel de expresión de TIM-1 en las células T CD8+ infiltrantes está significativamente regulado. En ratones modelo de tumor con doble knockout de T-bet/Eomes, se ha encontrado que la expresión de TIM-1 es muy baja en las células T CD8+ infiltrantes estimuladas por el antígeno tumoral, y en los ratones de tipo salvaje está significativamente regulada al alza (datos no mostrados). En la actualidad, se considera que TIM-1 mejora la secreción de algunas citocinas como la IL-4 y el IFN-γ . La respuesta inmunitaria de tipo 1 de la activación de células T mediada por TIM-1 está asociada a la inmunidad tumoral a través del factor de transcripción T-bet/Eomes y la vía de señalización PI3K (Figura 1).
5. Perspectiva
Especulamos que TIM-1, una nueva molécula costimuladora candidata para el tratamiento de tumores, no sólo mejora directamente el efecto antitumoral de las células T CD8+ y las células NK, sino que también cambia el microambiente del tumor para inducir una respuesta inmunitaria antitumoral más eficaz. Como molécula objetivo, puede tener una buena perspectiva de aplicación en la investigación clínica del cáncer. Además, el anticuerpo monoclonal agonista anti-TIM-1 u otros ligandos pueden mejorar la función de las células T , aumentar las células T CD8+ y las células NK, reducir las MDSC en los tejidos tumorales e inhibir el crecimiento del tumor (datos no mostrados). Es importante definir el modo de acción y determinar si las células T CD8+ y las células NK median el efecto antitumoral de los mAbs agonistas de TIM-1 in vivo. Esto puede proporcionar una base teórica para construir un nuevo modelo de terapia tumoral de interferencia de la señal TIM-1.
Intereses en competencia
No hay intereses en competencia potenciales que revelar.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Programa Nacional de Tecnología Clave R&D (nº 2015BAI12B12) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (nº 81171653, 31428005, 31570877 y 31570908).