Síndrome de Abernethy en niños eslovenos: Cinco informes de casos y revisión de la literatura

La primera serie de casos de 19 pacientes fue comunicada en la literatura en 1997 por Howard y Davenport. Sin embargo, el número de casos reportados está aumentando. En 2013, Sokollik et al identificaron 316 casos publicados y, hasta 2019, se habían publicado más de 310 casos solo del tipo extrahepático de CPSS. Durante un período de 15 años (2004-2019), cinco niños fueron diagnosticados con un CPSS en el Hospital Infantil Universitario de Liubliana. Dos de nuestros pacientes tenían un CPSS intrahepático y tres tenían un CPSS extrahepático, una proporción de 2:3 que es muy similar a los informes existentes. Sin embargo, entre los niños con CPSS extrahepático, dos de nuestros pacientes tenían el tipo 1A y un paciente tenía el tipo 1B de CPSS extrahepático, lo que difiere de un reciente estudio internacional de observación realizado por Baiges et al, quienes encontraron que el CPSS extrahepático de tipo 1A era el más raro, representando sólo el 11% de todos los CPSS extrahepáticos en su serie.

En nuestros pacientes, la edad media en el momento del diagnóstico fue de cuatro años (rango de menos de 1 mes a 14 años), lo que es considerablemente más tarde de lo informado por Kim et al, que describieron que siete de cada diez niños fueron diagnosticados a una edad inferior a 1 mes, pero de acuerdo con una serie más amplia de Sokolik et al, en la que el 66% de los pacientes fueron diagnosticados antes de los 12 años de edad. Uno de nuestros pacientes era mujer; los demás eran varones. En contraste con esto, no hay una clara preponderancia masculina o femenina en los pacientes con CPSS reportados en la literatura, con un 56% de varones y un 44% de mujeres afectadas, pero se reportó previamente que las derivaciones intrahepáticas eran más comunes en pacientes masculinos.

El CPSS, especialmente las derivaciones extrahepáticas tipo 2, frecuentemente ocurren en conjunto con otras malformaciones congénitas, lo cual también fue cierto para cuatro de los cinco pacientes descritos. Dos pacientes tenían malformaciones congénitas de la vasculatura periférica: El paciente con un CPSS intrahepático tenía una malformación vascular en el hombro izquierdo y el paciente con CPSS extrahepático tipo 1A tenía una malformación vascular en la pierna derecha, diagnosticada como síndrome de Klippel-Trénaunay. La niña con CPSS extrahepático tipo 1B nació con CIA tipo secundum y el segundo paciente descrito tenía una membrana duodenal congénita. Mientras que las anomalías cardíacas congénitas se encuentran en el 20%-30% de los pacientes con CPSS, la asociación con el síndrome de Klippel-Trénaunay, que fue en realidad la pista para el descubrimiento del CPSS en uno de nuestros pacientes, se ha descrito raramente.

Las características clínicas del CPSS pueden dividirse en varios tipos según su fisiopatología.

La nutrición deficiente del hígado debido a la falta de flujo sanguíneo puede causar una restricción del crecimiento intrauterino. La restricción del crecimiento intrauterino afecta hasta al 50% de los niños con CPSS, pero sólo estaba presente en uno de nuestros pacientes, en el que la falta de flujo sanguíneo venoso portal también causó colestasis neonatal anóxica-isquémica. La colestasis neonatal puede formar parte del cuadro clínico y se ha descrito en 24 de los 265 casos clínicos de CPSS. Además, en 10 de ellos fue un signo de presentación inicial que motivó la realización de otras pruebas diagnósticas, de forma similar a nuestro caso. Por lo tanto, la búsqueda de un CPSS debe incluirse en la evaluación de la colestasis neonatal.

Debido al desvío de metabolitos y mediadores vasoactivos del sistema venoso esplácnico directamente a la circulación sistémica, el nivel de galactosa en sangre y el amoníaco en sangre pueden estar elevados y puede desarrollarse una encefalopatía portosistémica, un síndrome hepatopulmonar o una hipertensión arterial pulmonar con insuficiencia cardíaca congestiva. En dos de nuestros pacientes se detectó hipergalactosemia neonatal con actividades enzimáticas normales. Según la literatura publicada, la hipergalactosemia está presente en hasta el 70% de los recién nacidos con CPSS y viceversa – los datos muestran que alrededor del 60% de los recién nacidos con galactosemia persistente sin deficiencias enzimáticas tienen CPSS. Un CPSS también puede provocar hiperamonemia, presente en todos los pacientes de nuestra serie de casos menos uno, así como encefalopatía portosistémica, con un espectro de diferentes manifestaciones neurológicas -desde episodios de letargo o irritabilidad con agitación, hasta discapacidad intelectual y problemas de comportamiento. Típicas de la encefalopatía portosistémica, pero a veces detectadas sólo con la derivación portosistémica, son las ondas lentas en el EEG, cuyo grado mínimo estaba presente en un paciente durante la infancia, mientras su hiperamonemia estaba bien controlada con el tratamiento conservador, y una intensidad de señal alta en el globo pálido en la RMN cerebral, presente en el momento del diagnóstico en dos de nuestros pacientes. Se cree que este cambio está relacionado con la hipermanganesemia. Takama et al informaron previamente de un caso de una niña de 1 año y 7 meses con dos derivaciones portosistémicas intrahepáticas, que tenía hipermanganesemia e hiperintensidad anormal en el globo pálido, que desapareció tras el tratamiento con una hepatectomía derecha. Los niveles de manganeso sérico no se han medido en nuestros pacientes.

Otra complicación común del CPSS es la hipertensión arterial porto-pulmonar, que puede ocurrir en niños de todas las edades y con todos los tipos anatómicos de shunt y puede ser frecuentemente un primer síntoma de presentación del CPSS, como describimos en el caso número 3. Debido a que puede conducir a la insuficiencia cardíaca derecha y a la muerte, es necesario realizar un cribado mediante la historia clínica, la exploración física y la ecocardiografía en todos los niños con CPSS, y la hipertensión porto-pulmonar significativa es una de las indicaciones para el tratamiento quirúrgico del CPSS.

Uno de nuestros pacientes (caso 4) también empezó a experimentar episodios de hipoglucemia cuando tenía cuatro años, que es una de las complicaciones clínicas más raras del CPSS y se ha descrito sobre todo en recién nacidos, en los que puede ser clínicamente muy grave y persistente y se debe muy probablemente a un hiperinsulinismo por reducción de la degradación hepática de la insulina. En nuestro caso, el paciente respondió bien al aumento de la ingesta de glucosa por vía oral.

Además, con el CPSS hay un aumento de la incidencia de lesiones hepáticas benignas y malignas que se presume que están relacionadas con la disminución de la perfusión del tejido hepático con sangre portal y el aumento concomitante del flujo sanguíneo arterial hepático. En dos pacientes con CPSS extrahepático de nuestra serie había tumores hepáticos benignos. En uno de ellos, el CPSS se encontró de forma incidental durante la exploración diagnóstica de la formación de un tumor en el lóbulo derecho del hígado, que se realizó debido al aumento de las enzimas hepáticas. El otro paciente con CPSS diagnosticado neonatalmente (caso 4) había tenido un aumento de los niveles de alfa-fetoproteína desde el periodo neonatal y tenía múltiples formaciones tumorales, observadas en la ecografía cuando tenía cuatro años. Dado que estas alteraciones eran estables y tenían el aspecto ecográfico de nódulos regenerativos, no ha sido necesario ningún tratamiento invasivo hasta ahora. Ambos pacientes siguen recibiendo investigaciones seriadas de imagen para detectar posibles alteraciones malignas.

También presentamos dos complicaciones inusuales del CPSS, la hemorragia gastrointestinal superior y la osteoporosis.

El primer paciente presentó una hemorragia gastrointestinal grave y recurrente, que es una manifestación clínica rara del CPSS. La hemorragia gastrointestinal en el CPSS fue reportada previamente en 2015 por Gong et al, quienes describieron seis pacientes que inicialmente se presentaron con hemorragia del tracto gastrointestinal inferior y se encontró que todos tenían várices rectales superiores y colónicas debido a una derivación extrahepática que drenaba la sangre portal hacia la vena ilíaca a través de la vena mesentérica inferior. Kobayashi et al. también informaron de que éste era el tipo más común de CPSS asociado a hemorragia gastrointestinal, y revisaron las características clínicas de 136 casos publicados de CPSS extrahepático, el 8% de los cuales estaban asociados a hemorragia gastrointestinal. A diferencia de la asociación de hemorragia gastrointestinal con el CPSS extrahepático, el paciente que describimos tenía un CPSS intrahepático entre la vena porta izquierda y la vena hepática izquierda. Presentó melena, lo que indica que la hemorragia era de origen gastrointestinal superior y no se debía a várices rectales o colónicas, como describen Gong et al De los casos publicados anteriormente de CPSS con hemorragia gastrointestinal, sólo un paciente descrito por Alomari et al tenía un CPSS intrahepático, como nuestro paciente. Ellos propusieron que la hemorragia fue causada por la desviación del flujo sanguíneo mesentérico del intestino, lo que dio lugar a una isquemia relativa de la mucosa intestinal, con cambios erosivos difusos en el intestino. En nuestro paciente, se observó una vasculatura submucosa gástrica prominente (consistente con gastropatía hipertensiva) dos años después de su primera presentación, cuando la TC abdominal con contraste también reveló un plexo venoso agrandado en el antro gástrico. Este hallazgo es algo inusual, sin embargo, ya que la hipertensión portal normalmente no se desarrolla en el CPSS, porque la sangre fluye fácilmente a través del shunt.

La osteoporosis estaba presente en dos de nuestros pacientes: En una niña de 14 años, la osteoporosis grave fue el primer signo clínico del CPSS, y a un niño se le descubrió osteoporosis 4 años después de que se le diagnosticara el CPSS (caso 4). Se sabe que la enfermedad hepática colestásica suele ir acompañada de osteodistrofia hepática pero, hasta donde sabemos, no se ha estudiado previamente la correlación de la osteoporosis y el CPSS. En una serie de casos de Ponziani et al. se informó de una osteoporosis grave en un paciente de 17 años con CPSS extrahepático y varias otras anomalías concomitantes, pero esta asociación no se ha explorado más. Los estudios sobre la osteodistrofia hepática postulan, sin embargo, que, además de la disfunción hepática, las anomalías del flujo sanguíneo portal y la malabsorción podrían contribuir a su patogénesis. van der Merwe et al demostraron que la derivación portosistémica es un factor patogénico importante que causa la pérdida ósea en ratas, pero este mecanismo fisiopatológico aún no se ha estudiado en humanos. Las anomalías en el metabolismo de la vitamina D o la deficiencia de vitamina D también pueden desempeñar un papel en el desarrollo de la osteoporosis en el CPSS. La niña con osteoporosis grave (caso 5) tenía 25-OH vitamina D, en el límite inferior de la normalidad y en el niño del caso 4, la osteoporosis se desarrolló a pesar de los suplementos de vitamina D3. Otros pacientes de nuestra serie también tenían deficiencias de vitamina D, así como de otras vitaminas liposolubles, y están recibiendo un tratamiento sustitutivo regular. Esto subraya la importancia de comprobar los niveles de vitaminas liposolubles en los pacientes con CPSS. Ningún informe clínico ha puesto de relieve esta cuestión hasta ahora, con la excepción de la coagulopatía reflejada en el tiempo de protrombina prolongado, que se describió en 31 de 77 pacientes revisados por Bernard et al y en 2 de 3 pacientes de una serie de casos de Fu et al. Entre nuestros pacientes, se detectó coagulopatía que respondía a la sustitución de vitamina K en tres niños. Un posible mecanismo de las deficiencias de vitaminas liposolubles en el CPSS podría ser una alteración de la circulación enterohepática de los ácidos biliares como resultado de la derivación de la sangre intestinal al hígado. La colestasis anóxica-isquémica debida a la infraperfusión hepática también podría ser un factor contribuyente.

Cuando se trata del tratamiento, la oclusión del CPSS de tipo 1 no es posible en la mayoría de los casos, porque la derivación es la única vía de drenaje posible para la sangre procedente de las venas mesentéricas y esplénicas, lo que se comprueba mejor mediante portografía tras la oclusión de la derivación. La única opción de tratamiento para los pacientes sin sistema venoso portal intrahepático que desarrollan complicaciones graves es, por tanto, el trasplante de hígado, que se realizó en el paciente con hipertensión porto-pulmonar grave de nuestra serie de casos, en el que se confirmó la ausencia total de la vena porta intrahepática con una venografía en cuña. Los otros dos pacientes con CPSS extrahepático están clínicamente estables y aún no están en la lista de trasplantes hepáticos activos. Esto coincide con los informes de Sokollik et al y Knirsch et al, que describieron varios pacientes en buen estado clínico con tratamiento sintomático. Sin embargo, es importante señalar que no realizamos portografía en estos dos pacientes y, por lo tanto, es posible que no se haya identificado el subtipo de malformación correcto.

Después de confirmar que el sistema portal intrahepático está intacto, el CPSS parcial puede ocluirse mediante ligadura quirúrgica o por vía percutánea por un radiólogo intervencionista, como se realizó con éxito en nuestro primer caso, en el que la biopsia mostró tejido hepático normal con vénulas presentes en las tríadas portales

Se puede esperar la estabilización y regresión de las complicaciones pulmonares, neurológicas, cardíacas y vasculares después del trasplante de hígado o la resolución de la derivación. Jain et al, por ejemplo, informaron de una marcada mejoría de los signos y síntomas clínicos y de los valores de laboratorio en los cinco pacientes con CPSS extrahepático de tipo 2 que se sometieron a la ligadura del shunt y el cierre completo del shunt estabilizó o incluso redujo la presión arterial pulmonar en dos de los pacientes de una serie de casos de Kirsch et al. El trasplante ortotópico de hígado tiene resultados igualmente buenos, como informaron Xiang et al. En nuestra serie, descubrimos una mejora de la gastropatía hipertensiva en el primer paciente de nuestra serie de casos. En el paciente sometido a trasplante de hígado, la hipertensión pulmonar no mejoró significativamente, al menos a largo plazo.

En el segundo niño de nuestros pacientes, que tenía un shunt intrahepático descubierto en el período neonatal, se observó una regresión espontánea y, según la literatura publicada, el shunt probablemente se cerrará con el tiempo.

Las principales limitaciones de nuestro estudio son el tamaño relativamente pequeño de la muestra, debido a la rareza de la afección y al tamaño de nuestro centro, y el análisis retrospectivo de los datos, cuya calidad depende de la exactitud de las historias clínicas y de la amplitud del estudio diagnóstico. Dado que los pacientes fueron diagnosticados en diferentes momentos durante el período de 15 años, la duración del seguimiento y la edad al final del estudio fueron variables. Otra posible limitación es la ya mencionada falta de imágenes del sistema venoso portal mediante portografía, que puede haber conducido a un error de diagnóstico en algunos de nuestros pacientes.