Síndrome de fosfoinositida 3-cinasa delta activada 1 y 2 (APDS 1 y APDS 2): similitudes y diferencias basadas en la presentación clínica en dos niños

Caso 1

El niño de 13 años nació a término de un embarazo sin complicaciones (primer embarazo, primer parto). El paciente nació por cesárea debido al riesgo de sufrimiento fetal, en buen estado general, con un peso al nacer de 3900 g y una longitud corporal de 57 cm. En los antecedentes familiares había alergia al polen y a los pies en el tío materno. El período neonatal se complicó con una neumonía congénita. A partir de los 6 meses de edad, el niño sufría con frecuencia infecciones crónicas recurrentes de las vías respiratorias inferiores. En el proceso de diagnóstico llevado a cabo en un entorno ambulatorio, se excluyó la fibrosis quística y se diagnosticó asma. Desde el periodo neonatal, el paciente presentaba una diarrea exacerbada periódicamente, con pocas deposiciones al día. Durante un episodio de exacerbación de la diarrea, se aisló Staphylococcus aureus en el cultivo de heces. Se diagnosticó una infección gastrointestinal y se utilizó un tratamiento antibiótico. Debido a la sospecha de un trastorno inmunológico, el niño de 3 años fue remitido al Departamento de Pediatría, Hematología y Oncología para realizar un diagnóstico inmunológico. El examen físico demostró palidez de la piel, amígdalas palatinas hipertróficas (tipo 4 en la clasificación de Pirquet), hepatomegalia (la mayor dimensión era de 13 cm) y esplenomegalia (la mayor dimensión era de 11 cm) (Tabla 1). Las anomalías en los resultados de laboratorio incluían anemia hipocrómica con una concentración normal de ferritina, hipogammaglobulinemia, un título de anticuerpos anti-HBs era de 1,0 mIU/ml, un título de CMV-IgG era < 0,2 IU/ml y la concentración de isohemaglutininas era de 1. El análisis de las subpoblaciones de linfocitos mostró una disminución de los porcentajes y de los recuentos absolutos de linfocitos B y de células T auxiliares, junto con un aumento de la proporción y del recuento absoluto de linfocitos T citotóxicos. La población de linfocitos T auxiliares contenía un porcentaje menor de lo normal de células ingenuas y una proporción normal de células de memoria, mientras que en la población de linfocitos T citotóxicos se observó un ligero aumento de la proporción de células ingenuas y un porcentaje considerablemente elevado de células de memoria, lo que podría reflejar las frecuentes infecciones que padecía la paciente. Los resultados de las pruebas de laboratorio se resumen en la tabla 2. El niño fue calificado para la terapia de reemplazo de inmunoglobulina. Debido a la anemia concomitante y a la hepatoesplenomegalia, se examinó el flujo doppler en los vasos hepáticos para excluir un posible tromboembolismo. Se observó un flujo normal a través de la vena porta a una velocidad de 22-25 cm/s. Además, el paciente fue sometido a una gastroscopia, que reveló signos de gastroduodenitis crónica y vasos venosos del fondo de ojo dilatados y un desnivel importante de la mucosa gástrica y duodenal, sugestivo de una hipertensión portal temprana. Además, se diagnosticó infección por Helicobacter pylori sobre la base del examen histopatológico de las muestras de biopsia gastrointestinal.

La presentación clínica hizo sospechar un trastorno de inmunodeficiencia congénita. Los diagnósticos diferenciales incluían el síndrome de hiper IgM, la enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X (XLP) y la IDCV, pero la verdadera causa de las dolencias no se ha establecido en este momento. Durante los años siguientes, el niño experimentó una esofagitis hemorrágica masiva con sobreinfección fúngica, se le diagnosticó una inflamación colorrectal crónica, sinusitis y bronquitis crónicas, y mostró los signos de una linfoproliferación de progresión gradual (Fig. 1). Seis años después de la remisión inicial, el paciente fue finalmente diagnosticado de APDS 1 sobre la base del resultado de la NGS realizada en el extranjero. Se encontró la mutación E1012K en la PI3KCD . La familia del paciente no se ha sometido a la prueba de la mencionada mutación. Debido al fenotipo desfavorable de la enfermedad (linfoproliferación masiva con riesgo de transformación neoplásica, infecciones respiratorias resistentes al tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas, infecciones adenovirales, citomegalia y mala calidad de vida en general), el niño fue calificado para un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (allo-HSCT) de su hermano sano histocompatible. De acuerdo con las directrices del EBMT/ESID para el trasplante de células hematopoyéticas para inmunodeficiencias primarias, se utilizó un régimen de acondicionamiento menos tóxico, con busulfán intravenoso (2,8 mg/kg diarios durante 4 días), fludarabina (45 mg/m2 diarios durante 4 días) y globulina antilinfocítica (8 mg/kg por 3 días durante 4 días). Actualmente, 5 años después del TCMH, el niño presenta un quimerismo completo del donante, no muestra signos de reacción activa del injerto contra el huésped y una reconstitución inmunológica completa. La linfoproliferación patológica no neoplásica se ha resuelto por completo y el niño no requiere terapia de sustitución de inmunoglobulinas. Después del allo-HSCT, el paciente se sometió a una revacunación completa. El único problema de salud presente en el niño actualmente es la sinusitis paranasal crónica.

Tomografía computarizada de alta resolución que documenta una linfoproliferación grave dentro de los ganglios linfáticos del mediastino del niño de 8 añosniño de 8 años con APDS 1

Caso 2

El segundo paciente era un niño de 11 años con una notable historia familiar (la madre después de un tratamiento antilinfoma y una nefrectomía). El niño nació a término de un embarazo sin complicaciones (cuarto embarazo, segundo parto). El paciente nació por cesárea debido al estado post-nefrectomía de su madre, en buen estado general, con un peso al nacer de 3300 g y una longitud corporal de 55 cm. Durante el período neonatal, el niño presentó anomalías del tono muscular, que se resolvieron tras la rehabilitación. Desde el principio de su vida, el paciente mostró signos de un trastorno del crecimiento; los diagnósticos diferenciales incluían una función tiroidea anormal, hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal, enfermedad celíaca y síndrome de Silver-Russel, pero todas estas afecciones fueron finalmente excluidas. Desde la primera infancia, el niño sufría infecciones respiratorias recurrentes, principalmente bronquitis y neumonía. A los 9 años, el paciente experimentó múltiples episodios de infecciones respiratorias superiores recurrentes, incluyendo sinusitis y otitis media, junto con algunos episodios de bronquitis. El análisis de los niveles de inmunoglobulina realizado en un entorno ambulatorio reveló concentraciones extremadamente bajas de IgA, IgM e IgG. El niño fue remitido al Departamento de Pediatría, Hematología y Oncología para realizar más diagnósticos inmunológicos. La exploración física demostró déficits de peso y talla (por debajo del percentil 3 para la edad y el sexo), signos de dismorfia facial (cara triangular con neurocráneo desproporcionadamente grande, hipertelorismo, ojos inclinados hacia abajo, raíz nasal ancha, orejas de implantación baja), lengua geográfica y papilas prominentes en la base de la lengua. El análisis de las subpoblaciones linfocíticas demostró una disminución del porcentaje y del recuento absoluto de linfocitos B, con profundos trastornos en la distribución de los linfocitos CD3+CD4+CD45RO+ (de memoria) (proporción disminuida con una proporción normal de células ingenuas, CD3+CD4+CD45RA+) y de los linfocitos T CD8+ (un aumento significativo de la proporción de células de memoria, con una disminución de la proporción de células ingenuas) (Tabla 2). Las pruebas de inmunidad humoral confirmaron la incapacidad total de sintetizar anticuerpos específicos. La ecografía de los ganglios linfáticos mostró una linfoproliferación sistémica con un fenotipo reactivo. Los resultados hicieron sospechar de una IDCV. Otro diagnóstico potencial era un síndrome genético asociado a la IDP, el déficit de crecimiento y la dismorfia facial. La paciente fue calificada para una prueba basada en NGS, que demostró una mutación en el gen PI3KR1 (NM_181523.2); el resultado se confirmó posteriormente mediante secuenciación directa. La familia del paciente no se ha sometido a la prueba de la mencionada mutación. El diagnóstico final de APDS 2 se estableció 9 meses después de que se planteara la sospecha inicial de un trastorno de inmunodeficiencia.

Actualmente, el niño está en tratamiento de sustitución con inmunoglobulina subcutánea, lo que contribuyó a una reducción significativa de la incidencia de infecciones oportunistas y a una disminución de la gravedad de la linfoproliferación. Dado que el paciente presentaba un déficit de altura, sus padres organizaron y financiaron un tratamiento con hormonas de crecimiento en una clínica privada, a pesar de la opinión escrita del inmunólogo sobre la dudosa eficacia de dicho tratamiento en un niño con APDS 2 . El tratamiento se interrumpió al cabo de un año: el niño ganó 2 cm de altura, pero la aplicación de la terapia hormonal coexistió con una exacerbación sustancial del proceso linfoproliferativo sistémico. Además, las papilas linguales hiperplásicas provocaron una dificultad respiratoria que desembocó en una insuficiencia respiratoria aguda. El niño requirió estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos, intubación y asistencia respiratoria. Las papilas hiperplásicas de la base de la lengua tuvieron que ser extirpadas quirúrgicamente. El examen histopatológico de las muestras quirúrgicas confirmó una infiltración linfocítica benigna masiva. Tras suspender el tratamiento con hormona de crecimiento, el tamaño de los ganglios linfáticos en todas las localizaciones disminuyó considerablemente y, según los padres del niño, su calidad de vida volvió al nivel anterior al tratamiento (Tabla 1).