Seguridad y tolerabilidad de donepezilo a dosis de hasta 20 mg/día: resultados de un estudio piloto en pacientes con enfermedad de Alzheimer
Antecedentes: El donepezilo está autorizado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) de leve a moderada en dosis de 5 a 10 mg/día y recientemente ha sido aprobado en Estados Unidos para la EA grave. Múltiples estudios han sugerido que el donepezilo 10 mg/día proporciona beneficios cognitivos y funcionales adicionales sobre la dosis de 5 mg/día. Dosis más altas de donepezilo, si son seguras y bien toleradas, podrían proporcionar más beneficios a los pacientes con EA.
Objetivo: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de donepezilo a dosis de 15 y 20 mg/día.
Método: Estudio piloto aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración, realizado en dos centros de investigación de Estados Unidos. Los pacientes inscritos (hombres y mujeres; con edades comprendidas entre 50 y 86 años) tenían un diagnóstico de EA probable en la fase leve a moderada (puntuación de 10 a 26 en el Mini-Mental State Examination). Todos los pacientes habían sido tratados con donepezilo 10 mg/día durante 12-30 meses antes de la inscripción. Los pacientes (n = 31) fueron aleatorizados 1 : 1 para recibir una dosis estándar de donepezilo (donepezilo 10 mg/día más placebo 5 mg/día durante las semanas 1-12; donepezilo 10 mg/día más placebo 10 mg/día durante las semanas 13-24) o una dosis más alta de donepezilo (donepezilo 15 mg/día durante las semanas 1-12; donepezilo 20 mg/día durante las semanas 13-24). Las medidas de resultado primarias fueron la tolerabilidad (determinada por el seguimiento de las interrupciones, las modificaciones de la dosis y los acontecimientos adversos) y la seguridad (determinada por el seguimiento de los acontecimientos adversos, los exámenes físicos, las pruebas de laboratorio clínico y los ECG). Las medidas psicométricas (Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer-Subescala Cognitiva , MMSE e Impresión del Cambio Basada en la Entrevista del Clínico con información del cuidador ) y los parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos fueron resultados secundarios.
Resultados: Ningún paciente se retiró del estudio y no hubo acontecimientos adversos graves ni muertes. En la semana 24, 15 de 16 pacientes del grupo de dosis más altas toleraron la dosis máxima de 20 mg/día; un paciente tuvo una reducción permanente de la dosis a donepezilo 15 mg/día. En el grupo de dosis estándar, 14 de 15 pacientes toleraron donepezilo 10 mg/día más placebo 10 mg/día al final del estudio; un paciente tuvo una reducción permanente de la dosis a donepezilo 10 mg/día más placebo 5 mg/día. Se produjeron reducciones temporales de la dosis en dos pacientes (uno de cada grupo). Los acontecimientos adversos notificados fueron los esperados para el donepezilo y todos fueron de intensidad leve a moderada. Se notificaron acontecimientos adversos considerados como posible o probablemente relacionados con el tratamiento en tres pacientes del grupo de dosis estándar y en seis pacientes del grupo de dosis más altas. En un paciente del grupo de dosis más altas se notificó la pérdida de peso como posible o probablemente relacionada con el tratamiento. Los cambios medios en los ECG no fueron clínicamente significativos en ninguno de los grupos, y la incidencia de bradicardia fue comparable. No se observaron diferencias de tratamiento en ninguna de las medidas psicométricas entre los grupos. Los análisis farmacocinéticos mostraron que un aumento de la dosis de donepezilo se asoció con un aumento de las concentraciones plasmáticas de donepezilo con respecto al valor inicial.
Conclusión: En este pequeño estudio piloto de pacientes con EA de leve a moderada ya estabilizados con donepezilo 10 mg/día, las dosis de 15 y 20 mg/día de donepezilo parecieron seguras y bien toleradas. Estos resultados justifican el inicio de ensayos clínicos más amplios diseñados para investigar la eficacia y seguridad de dosis de donepezilo superiores a 10 mg/día en pacientes con EA.