Una síntesis verde de compuestos carbonílicos α,β-insaturados a partir de acetónido de gliceraldehído

ARTIGO

Una síntesis verde de compuestos carbonílicos α,β-insaturados a partir de acetónido de gliceraldehído

Cláudia O. VelosoI, *; Cristiane A. HenriquesI; Ayres G. DiasI; Evanoel C. de LimaII; Bianca M. SouzaI; José Luiz F. MonteiroIII

IInstituto de Química, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rua São Francisco Xavier, 524, 20559-900 Rio de Janeiro – RJ, Brasil
IINúcleo de Pesquisas de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 21941-590 Rio de Janeiro – RJ, Brasil
IIINúcleo de Catálise, Universidade Federal do Rio de Janeiro, CP 68502, 21941-972 Rio de Janeiro – RJ, Brasil

ABSTRACT

Se ha estudiado el comportamiento catalítico de zeolitas intercambiadas con Cs e impregnadas con Cs (X e Y) utilizando la condensación de Knoevenagel entre acetónido de gliceraldehído y acetoacetato de etilo para producir el correspondiente compuesto carbonílico α,β-insaturado que es un importante intermedio para la química fina. Se evaluó la influencia de la temperatura de reacción, el tipo de zeolita y la basicidad de los sitios en el comportamiento catalítico de las muestras. Todas las zeolitas fueron activas para la reacción estudiada. La formación del principal producto de condensación se vio favorecida a bajas temperaturas de reacción. También se observaron productos de condensaciones posteriores, especialmente en las muestras que sólo se secaron antes de la prueba catalítica.

Palabras clave: Condensación de Knoevenagel; acetónido de gliceraldehído; zeolitas básicas.

INTRODUCCIÓN

La reciente preocupación por el medio ambiente está induciendo a la industria química a desarrollar productos y procesos ambientalmente benignos que se basan en los principios de la llamada Química Verde o Química Sostenible.1,2 Los catalizadores sólidos se están utilizando para sustituir a los catalizadores homogéneos líquidos de manera que se puedan desarrollar procesos químicos menos contaminantes y más selectivos. El uso de catalizadores heterogéneos disminuye el riesgo de corrosión y la cantidad de residuos tóxicos, y permite una fácil separación, recuperación y reutilización del catalizador.

Los aceptores enantiopuros preparados a partir de D-(+)-manitol se encuentran entre los aceptores más populares para los estudios de adiciones de conjugados y la síntesis total enantioselectiva.3,4 El 2,3-O-Isopropildenegliceraldehído o acetónido de gliceraldehído es un compuesto de hierro que se obtiene fácilmente en su forma R a partir del D-(+)-manitol. Este aldehído es un compuesto muy utilizado debido a la disponibilidad de sus enantiómeros a partir de recursos naturales, y a su versatilidad relacionada con la presencia del grupo carbonilo y del grupo diol protegido.5-7 Los compuestos carbonilos α,β-insaturados obtenidos a partir del acetónido de gliceraldehído son excelentes aceptores de Michael y uno de los quirones más utilizados en estudios metodológicos y de síntesis enantiomérica.8 Recientemente, el (S)-(+)-3-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-trans-2-propenoato de etilo, un importante bloque de construcción obtenido a partir del acetónido de gliceraldehído, está disponible comercialmente, 5 g/US$ 236,50.9 Normalmente, los compuestos carbonílicos α,β-insaturados obtenidos a partir del acetónido de gliceraldehído se obtienen mediante la reacción de Wittig, que presenta varios inconvenientes, como un gran número de pasos y la producción de trifenilfosfina como subproducto.10

Considerando la gran aplicabilidad de estos compuestos carbonílicos α,β-insaturados, el valor significativamente alto de estos compuestos, y el bajo enfoque ecológico en el uso de la reacción de Wittig, el estudio de nuevas rutas para producirlos es muy relevante en el campo de la producción de intermedios orgánicos. Se estudió la condensación aldólica del acetónido de gliceraldehído con acetona en fase líquida sobre catalizadores sólidos básicos,11 un óxido mixto de Mg,Al y una zeolita X intercambiada e impregnada con cesio. Ambos catalizadores heterogéneos fueron activos para la producción del compuesto carbonílico α,β-insaturado derivado del acetónido de gliceraldehído y la acetona. Sin embargo, también se produjeron reacciones secundarias. Otra ruta alternativa para sintetizar compuestos carbonílicos α,β-insaturados es la condensación de Knoevenagel entre el acetónido de gliceraldehído y compuestos metilados activos como el acetoacetato de etilo (Figura 1). La reacción de Knoevenagel es una adición nucleófila de un compuesto de metileno activo a un grupo carbonilo seguida de una deshidratación en presencia de un catalizador básico homogéneo o heterogéneo.12-15 Esta metodología se utiliza particularmente para la extensión de la cadena de los aldehídos aromáticos y se emplea ampliamente para la formación de enlaces carbono-carbono en la síntesis orgánica con numerosas aplicaciones en la química fina y en la preparación de compuestos bioactivos.16,17 Veloso et al.18 han estudiado la condensación Knoevenagel del acetónido de gliceraldehído y del acetoacetato de etilo sobre óxidos mixtos de Mg,Al con diferentes relaciones molares Al/(Al+Mg). Todos los catalizadores presentaron una buena conversión de acetónido de gliceraldehído y fueron 100% selectivos al producto de condensación.

Las zeolitas básicas han surgido como catalizadores interesantes en varios procesos debido a las importantes características de las zeolitas, como, la alta superficie específica y una gran gama de propiedades ácido-base. Se utilizan diferentes métodos para adaptar la basicidad de la zeolita. La disminución de la relación molar sílice/alúmina (SAR), el intercambio de los cationes de compensación por otros menos electronegativos y la impregnación de compuestos básicos en la estructura de la zeolita pueden aumentar la basicidad de la zeolita. Las zeolitas X intercambiadas con cesio e impregnadas con compuestos básicos de cesio se han utilizado con éxito como catalizadores básicos en varias reacciones19-21 incluyendo la síntesis de intermedios orgánicos.22,23

En este trabajo se estudió la reacción de condensación de Knoevenagel entre acetónido de gliceraldehído y acetoacetato de etilo sobre zeolitas intercambiadas con cesio e impregnadas con cesio (X e Y) con el objetivo de evaluar la influencia de la temperatura de reacción, el tipo de zeolita y el tratamiento térmico utilizado antes de la reacción en el rendimiento catalítico de las zeolitas preparadas.

EXPERIMENTAL

Reactivos

El acetónido de gliceraldehído (R) se preparó según Mann et al..24 El acetoacetato de etilo, el malonato de etilo, el cianoacetato de etilo y todos los reactivos utilizados en la preparación de los catalizadores eran de grado técnico.

Preparación de los catalizadores

Los materiales madre utilizados en este trabajo fueron las zeolitas X (SAR = 2,3) e Y (SAR = 4,5) en la forma sódica. La zeolita X fue suministrada por el IPT (Instituto de Investigación Tecnológica, São Paulo, Brasil), mientras que la zeolita Y fue sintetizada según Silva.25 Estas zeolitas fueron intercambiadas dos veces con una solución de CsCl a 80 °C durante 1 h, utilizando una proporción molar de cesio en la solución respecto al total de cationes en la zeolita igual a 0,76 y 0,39 para las zeolitas X e Y, respectivamente, en cada paso. Después de cada paso de intercambio iónico, el catalizador se filtró, se lavó con agua caliente y se secó a 120 °C. Para la impregnación con especies de cesio, las zeolitas intercambiadas se suspendieron en una solución de acetato de cesio de 2 mol L-1 (1 g de zeolita/30 mL de solución) y se agitaron durante 5 h a temperatura ambiente. Tras la impregnación, la suspensión se filtró sin ningún proceso de lavado y se secó a 100 °C. Estas muestras se denominaron CsX/CsAcO y CsY/CsAcO.

Para descomponer el acetato de cesio impregnado, las muestras se calcinaron a una velocidad de 5 °C min-1 bajo un flujo de aire seco, manteniéndose la temperatura a 250 °C durante 30 min y a 400 o 500 °C, para las zeolitas X e Y, respectivamente, durante 5 h. Las muestras se calcinaron a diferentes temperaturas debido a la estabilidad de las zeolitas madre. Las muestras se identificaron como CsX/CS y CsY/CS.

Caracterización del catalizador

La composición química de las muestras se determinó por espectrometría de absorción atómica utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer AAS 1100B. La cantidad de especies impregnadas de cesio se evaluó mediante análisis termogravimétricos y termodiferenciales (TGA/DTA) realizados en un Rigaku Thermobalance TAS 100 bajo flujo de aire a 10 °C min-1 hasta 700 °C. La estructura cristalina de las muestras de zeolita se comprobó mediante espectroscopia infrarroja. Los espectros se registraron en un espectrofotómetro de infrarrojos por transformada de Fourier Perkin Elmer 2000 con una resolución de 4 cm-1. Las obleas se prepararon utilizando 300 mg de KBr y 1 mg de zeolita. Las propiedades texturales, como el área de superficie específica (BET), el volumen microporoso (t-plot) y el volumen mesoporoso (BJH) se determinaron mediante adsorción-desorción de N2 a -196 °C en un Micromeritics ASAP 2020.

Procedimiento de reacción

La reacción de condensación de acetónido de gliceraldehído y compuestos de metileno activos como acetoacetato de etilo, malonato de etilo, cianoacetato de etilo se llevó a cabo en fase líquida sin disolvente en un reactor discontinuo de vidrio agitado magnéticamente y calentado por un baño termostático. El sistema de reacción se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno a presión atmosférica. Inmediatamente antes de las corridas, las muestras CsX/CsAcO y CsY/CsAcO se calcinaron ex-situ a una velocidad de 5 °C min-1 bajo un flujo de aire seco, manteniéndose la temperatura a 250 °C durante 30 min y a 400 y 500 °C, para las zeolitas X e Y, respectivamente, durante 5 h, mientras que las muestras CsX/CS y CsY/CS, que se calcinaron durante la etapa de preparación, se acabaron de secar a una velocidad de 5 °C min-1 bajo un flujo de nitrógeno seco, manteniéndose la temperatura a 120 y 250 °C durante 30 min y a 400 y 500 °C, para las zeolitas X e Y, respectivamente, durante 2 h. Tras el tratamiento térmico, el catalizador se transfirió rápidamente al reactor que contenía la mezcla de acetónido de gliceraldehído y compuestos de metileno activos. Las condiciones experimentales utilizadas fueron las siguientes: temperatura de reacción = 30, 50 y 70 °C; tiempo de reacción = 4 h; relación molar compuestos de metileno activos/acetónido de gliceraldehído = 5; 5 % en peso de catalizador (referido a la cantidad total de reactivos).

Los productos de reacción se analizaron por cromatografía de gases utilizando un cromatógrafo Chrompack 9000 con una columna capilar CP-Sil 5CB de 50 m y un detector de ionización de llama. La identificación de la distribución de los productos se comprobó mediante un cromatógrafo de gases Hewllet Packard GC-HP 6890 acoplado a un detector de masas Hewllet Packard HP 5973.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Propiedades fisicoquímicas de los catalizadores

La tabla 1 muestra la composición química de las muestras de zeolita. El nivel de intercambio de cesio fue de aproximadamente el 50% de los cationes de sodio originales para las zeolitas X e Y. La cantidad de átomos de cesio impregnados por célula unitaria fue similar para ambas muestras, 29 y 24 átomos de cesio / célula unitaria, según se calculó a partir de los resultados del TGA.

Las principales propiedades texturales de las muestras de zeolita se presentan en la Tabla 2. Los valores del volumen microporoso de las zeolitas madre están de acuerdo con los de la literatura, mostrando que son materiales microporosos bien sintetizados. La presencia de cationes de cesio y el alto contenido de especies de cesio impregnadas afectan a las características texturales de las muestras. La disminución tanto del volumen microporoso como de la superficie específica se debe a un importante bloqueo de los poros causado por los cationes de cesio intercambiados y las especies de cesio impregnadas. Estos resultados muestran que las propiedades texturales de las zeolitas madre fueron modificadas por los métodos de preparación. Sin embargo, es importante señalar que el bajo valor del volumen microporoso no está relacionado con la pérdida de cristalinidad.

Para ambos tipos de zeolitas, el mantenimiento de sus estructuras se verificó comprobando las bandas infrarrojas relacionadas con las vibraciones del armazón cristalino de la zeolita en la región de 1300-300 cm-1. El análisis de rayos X no se utilizó para evaluar la cristalinidad de las zeolitas que contienen Cs, ya que estos materiales siempre presentan una disminución en la intensidad de los picos de difracción en comparación con las muestras que contienen Na. Esta disminución se debe a la distorsión de la red cristalina causada por la introducción del gran catión cesio en la red de la zeolita.26-28 La figura 2 muestra los espectros infrarrojos de la zeolita NaX y de sus formas de intercambio de cesio (CsX) y de impregnación de cesio (CsX/CS); no se observaron cambios significativos en el rango 1300-450 cm-1, lo que indica que el paso de intercambio de iones y la impregnación de especies de cesio no afectaron a la cristalinidad. Se observaron resultados similares para las zeolitas CsY y CsY/CS.

Resultados catalíticos

Se llevó a cabo la condensación de Knoevenagel entre acetónido de gliceraldehído y acetoacetato de etilo sobre los catalizadores preparados. La figura 3 muestra los productos de reacción obtenidos en las condiciones experimentales estudiadas. Estos productos se identificaron utilizando su tiempo de retención en cromatografía de gases y sus espectros de masas.

Las vías de reacción identificadas fueron las siguientes: Condensación de Knoevenagel entre el acetónido de gliceraldehído y el acetoacetato de etilo que da lugar al producto (1); condensación de aldol entre el producto (1) y la acetona, esta última producida por la hidrólisis del acetoacetato de etilo y la descarboxilación, formando el producto (2).

Los resultados de la conversión del acetónido de gliceraldehído y la selectividad a los productos (1) y (2) se dan en las tablas 3 y 4. Todas las muestras probadas fueron activas para la condensación de Knoevenagel. La selectividad del producto depende del tipo de zeolita y del tratamiento térmico de la zeolita antes del ensayo catalítico.

Una comparación del comportamiento catalítico de las muestras CsX/CS y CsY/CS a 70 °C muestra que ambos catalizadores presentan una conversión similar del acetónido de gliceraldehído (Tabla 3). Sin embargo, las selectividades a los productos (1) y (2) son muy diferentes. Bajo las condiciones experimentales estudiadas, la formación del producto (2) fue favorecida sobre la zeolita CsX/CS.

El primer paso en la condensación aldólica del producto (1) y la acetona para formar el producto (2) es la abstracción de un α-protón de la acetona en un sitio básico. El carbanión producido ataca al grupo carbonilo del producto (1) formando el producto (2) después de la deshidratación. La abstracción de un α-protón de la acetona y el ataque del grupo carbonilo del producto (1) son pasos que requieren sitios básicos más fuertes que los requeridos para los mismos pasos en la formación del producto (1), la abstracción de un protón de metileno del acetoacetato de etilo y el ataque del carbanión al grupo carbonilo del acetónido de gliceraldehído. Así, se puede sugerir que la alta selectividad al producto (2) mostrada por la zeolita CsX/CS, a 70 °C, está asociada a la presencia de sitios básicos más fuertes que los presentes en CsY/CS.

En cuanto al tratamiento térmico del catalizador, cuando la descomposición del acetato de cesio impregnado se realizó inmediatamente antes de la reacción (muestras CsX/CsAcO y CsY/CsAcO) se observó un aumento en la conversión del acetónido de gliceraldehído sobre la muestra CsY/CsAcO y se favoreció la condensación aldólica del producto (1) y la acetona. Así, sólo se observó el producto (2) como producto de reacción. Los resultados obtenidos sobre la muestra de CsX/CsAcO muestran que no se produjo ningún cambio significativo en la conversión del acetónido de gliceraldehído, y que la selectividad al producto (2) aumentó. Así, la reacción de condensación entre el producto (1) y la acetona se vio favorecida sobre las muestras en las que las especies de cesio impregnadas se descompusieron inmediatamente antes del ensayo catalítico y no se expusieron al aire ambiente. Estos resultados sugieren que la exposición de las muestras al aire ambiente después de la descomposición del acetato de cesio (muestras CsX/CS y CsY/CS) produce sitios con diferentes propiedades básicas. La alta selectividad al producto (2) podría indicar la presencia de sitios básicos más fuertes en las muestras CsX/CsAcO y CsY/CsAcO (calcinadas justo antes del ensayo catalítico) que los presentes en las muestras CsX/CS y CsY/CS (secadas antes del ensayo catalítico).

Para entender mejor el comportamiento catalítico de las muestras CsY/CS y CsY/CsAcO, se utilizaron diferentes compuestos de metileno activos como reactivos. El malonato de etilo (pKa = 13,3), el acetoacetato de etilo (pKa = 10,7) y el cianoacetato de etilo (pKa < 9) son compuestos de metileno activos con diferentes valores de pKa. En este trabajo, según el rendimiento catalítico de un catalizador básico al utilizar estos compuestos de metileno activos, se establecerá una escala de fuerza básica de los sitios catalíticos. Los sitios básicos necesarios para promover la activación de cianoacetato de etilo, acetoacetato de etilo y malonato de etilo se clasificarán como débiles, intermedios y fuertes, respectivamente. La condensación de Knoevenagel de los compuestos activos de metileno con acetónido de gliceraldehído se utilizó para medir la distribución de la fuerza de los sitios básicos de las zeolitas Y estudiadas. Estos resultados se muestran en la Figura 4. Las mayores conversiones de acetónido de gliceraldehído obtenidas con la muestra CsY/CsAcO indican que esta muestra tiene una cantidad ligeramente mayor de sitios básicos, la mayoría de los sitios básicos de ambas muestras son débiles con una cantidad significativa de sitios básicos intermedios, y una pequeña cantidad de sitios básicos fuertes. Los perfiles similares observados para ambas muestras no explican claramente la gran cantidad de producto (2) obtenida sobre la muestra CsY/CsAcO.

Se evaluó la influencia de la temperatura y el tiempo de reacción sobre la conversión del acetónido de gliceraldehído y la selectividad a los productos (1) y (2) utilizando la muestra CsY/CS. Estos resultados se muestran en la Tabla 4. Como se esperaba, la conversión de acetónido de gliceraldehído aumentó a medida que se incrementaba la temperatura de reacción. A temperaturas inferiores a 70 °C, sólo se obtuvo el producto (1).

Los resultados mostrados en este trabajo están relacionados con la quimioselectividad de los catalizadores. Sin embargo, el mantenimiento de la quiralidad del acetónido de gliceraldehído es muy importante para la síntesis de intermedios farmacéuticos. La temperatura de reacción desempeña un papel importante en la quiralidad. Las temperaturas de reacción más bajas inhiben la pérdida de quiralidad de los reactivos, pero también disminuyen la conversión de los mismos. En este contexto, se evaluó el comportamiento catalítico de la muestra de CsY/CS a 30 °C tras 48 h de reacción. Este resultado también se muestra en la Tabla 4. El aumento del tiempo de reacción provoca un incremento en la conversión del acetónido de gliceraldehído sin ningún cambio en la selectividad del producto (1). Aunque el efecto de la conversión no puede despreciarse, estos resultados sugieren un papel importante de la temperatura de reacción en la formación del producto (2) a través de la condensación aldólica del producto (1) y la acetona.

CONCLUSIONES

Las zeolitas intercambiadas con C y las impregnadas con C (X e Y) fueron activas para la condensación de Knoevenagel entre acetónido de gliceraldehído y acetoacetato de etilo. En las condiciones de reacción utilizadas, para ambos catalizadores, se observaron otras reacciones como la condensación aldólica entre el producto (1), producido por la condensación de Knoevenagel entre el acetónido de gliceraldehído y el acetoacetato de etilo, y la acetona, obtenida por la hidrólisis y descarboxilación del acetoacetato de etilo. A 70 °C, las actividades de las zeolitas eran similares, pero la selectividad a los productos estaba influida por la temperatura de reacción, el tipo de zeolita (X o Y), y la basicidad de los sitios, que a su vez estaba influida por el tratamiento térmico utilizado antes del ensayo catalítico. Para la muestra de CsY/CS, la disminución de la temperatura de reacción y el aumento del tiempo de reacción favorecieron la formación selectiva del producto (1).

Agradecimientos

C. A. Henriques agradece a la UERJ (Programa Prociência).

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