Virus de los Andes
10 Vacunas y anticuerpos neutralizantes
No existen vacunas aprobadas por la FDA ni terapias específicas para prevenir o tratar la infección y/o la enfermedad por hantavirus. Los estudios realizados en pacientes convalecientes de HPS (infectados por ANDV o SNV), así como de HFRS (infectados por PUUV), sugieren una correlación directa entre la formación temprana de una respuesta eficiente de anticuerpos neutralizantes (nAb) y resultados más leves de la enfermedad (Bharadwaj et al., 2000; Pettersson et al., 2014; Valdivieso et al., 2006). La eficacia protectora de los sueros hiperinmunes en modelos animales y humanos sugiere además que los anticuerpos específicos de Gn/Gc provocados por la inmunización activa o pasiva pueden tener utilidad en el tratamiento de la enfermedad por hantavirus (Brocato et al., 2012, 2014; Hooper et al., 2008, 2014a,b; Klingström et al., 2008; Vial et al., 2015). Aunque numerosos estudios destacan la importancia de los nAbs para la protección contra los hantavirus, la vacunación basada en el cDNA podría proteger a los hámsters sirios de la provocación letal del ANDV en ausencia de cualquier actividad nAb, lo que sugiere que los nAbs son suficientes pero no esenciales (Brocato et al., 2013).
La vacunación es el enfoque más exitoso para inducir un potente estado antiviral y ofrecer protección contra las infecciones y enfermedades virales. En los últimos 20 años, se ha evaluado la eficacia de numerosos candidatos y modalidades de vacunas contra los hantavirus. Desde 1990, se ha comercializado en la República de Corea una vacuna contra el HTNV inactivada con formalina y cultivada en cerebros de ratones lactantes (Hantavax™) (Cho et al., 2002; Yamanishi et al., 1988). Sin embargo, debido a la falta de ensayos clínicos bien diseñados, su eficacia clínica y su inmunogenicidad a largo plazo siguen sin estar claras. En un reciente ensayo clínico de fase III, se informó de una elevada seroconversión pero una escasa generación de nAb (Song et al., 2016). Otro estudio de casos y controles observó una eficacia protectora moderada de Hantavax™, especialmente en poblaciones de alto riesgo (Jung et al., 2018). Por lo tanto, a pesar de la disponibilidad de Hantavax™, existe una necesidad clara y urgente de vacunas nuevas y más eficaces contra el hantavirus.
Como alternativa a las vacunas inactivadas, se han desarrollado vacunas vivas atenuadas que utilizan vectores recombinantes de VSV o adenovirus (AdV) que expresan Gn/Gc del hantavirus. Una única inyección de un vector de VSV competente para la replicación que expresa el Gn/Gc de ANDV protegió a los hámsters sirios contra el desafío letal de ANDV a partir de los 3 días posteriores a la inmunización (Brown et al., 2011; Prescott et al., 2014). La protección duró hasta 6 meses y la pérdida de protección en puntos de tiempo posteriores se correlacionó con una pérdida de respuestas nAb (Prescott et al., 2014). La vacunación de hámsters a las 24 horas de la provocación con el VNI fue ampliamente protectora, lo que sugiere que la inducción de un potente estado antiviral por el propio vector recombinante puede haber contribuido a la protección (Brown et al., 2011; Prescott et al., 2014). Los VSV de ciclo único que portan el Gn/Gc del HTNV también proporcionaron protección contra la infección del HTNV en un modelo de ratón Balb/c no letal (Lee et al., 2006). Los vectores recombinantes basados en el serotipo 5 del AdV humano (Ad5V) que expresan el Gn o el Gc del ANDV y los vectores recombinantes basados en el serotipo 2 del AdV canino que expresan el Gn del SEOV ofrecieron protección a los hámsters sirios y a los ratones Balb/c contra el desafío viral letal, respectivamente (Safronetz et al., 2009; Yuan et al., 2009). Los hámsters sirios vacunados con un vector de virus vaccinia que expresa las proteínas Gn/Gc y N del HTNV no mostraron viremia cuando fueron desafiados con el HTNV o el SEOV, pero fueron parcialmente susceptibles a la infección por el PUUV, lo que sugiere una protección cruzada parcial entre los hantavirus estrechamente relacionados, y la posibilidad de que se puedan diseñar vacunas ampliamente protectoras contra los hantavirus (Chu et al., 1995; Schmaljohn et al., 1992).
Aunque las plataformas de vacunas basadas en virus han demostrado ser prometedoras en modelos animales, su traslación al uso humano se ha visto complicada por varios factores (Tatsis y Ertl, 2004). La inmunidad preexistente al Ad5V y a otros serotipos comunes del AdV podría reducir la eficacia de la vacuna. Este problema puede evitarse estableciendo vectores basados en serotipos humanos raros (Barouch et al., 2004; Lemckert et al., 2005) o en serotipos animales de adenovirus (Kobinger et al., 2006). También se ha observado una escasa eficacia de la vacuna debido a la inmunidad preexistente con los vectores basados en el virus vaccinia: los virus vaccinia que expresan HTNV Gn/Gc provocaron títulos de nAb específicos para el HTNV en el 72% de los pacientes no inmunizados con el virus vaccinia, pero sólo en el 26% de los pacientes inmunizados con el virus vaccinia (McClain et al., 2000). Aunque hay poca inmunidad preexistente contra el VSV en la mayoría de las poblaciones humanas, la creciente popularidad de las vacunas basadas en el VSV podría alterar este escenario en el futuro (Lévy et al., 2018; Regules et al., 2017; Suder et al., 2018).
También se han evaluado vacunas de subunidades basadas en ADN que comprenden vectores de ADNc que codifican Gn/Gc de hantavirus. La inmunización de hámsters sirios con vacunas de ADN que codifican SEOV o HTNV Gn/Gc los hizo resistentes a los desafíos con HTNV, SEOV y DOBV, pero no con el PUUV más divergente (Hooper et al., 1999, 2001). Las vacunas de ADNc basadas en PUUV y SNV Gn/Gc también fueron protectoras en hámsters sirios (Brocato et al., 2013; Hooper et al., 2013). Inesperadamente, una vacuna equivalente de ADNc de ANDV no fue inmunogénica o protectora en hámsters sirios a pesar de la generación de altos niveles de nAb contra ANDV así como SNV heterólogo en macacos rhesus (Custer et al., 2003). La transferencia pasiva de sueros confirió una protección completa a los hámsters sirios incluso cuando se llevó a cabo 4-5 días después de la provocación con el VAND y retrasó el desarrollo del HPS cuando se inyectó 1 día antes de la provocación (Custer et al., 2003). En dos estudios clínicos de fase I, tres vacunaciones con vacunas de ADNc que expresan HTNV o PUUV Gn/Gc mediante entrega epidérmica mediada por partículas mostraron una inmunogenicidad limitada: solo el 30-56% de los individuos desarrollaron una respuesta nAb (Boudreau et al., 2012; Hooper et al., 2014a,b). La electroporación de ADNc mejoró la generación de nAb y dio lugar a respuestas nAb en hasta el 78% de los individuos (Hooper et al, 2014a,b).
La transferencia pasiva de anticuerpos policlonales de animales inmunizados con vacunas basadas en Gn/Gc de hantavirus confirió protección contra el desafío letal de ANDV en hámsters sirios (Brocato et al., 2012, 2014; Haese et al., 2015; Hooper et al., 2008, 2014a,b). Es importante destacar que la transfusión pasiva de sueros hiperinmunes de donantes convalecientes de ANDV a pacientes con HPS agudo mejoró los resultados de la enfermedad y se encontró que los títulos de nAb se correlacionan inversamente con la gravedad del HPS (Vial et al., 2015), lo que sugiere que la terapéutica anti-hantavirus basada en mAb podría desarrollarse como complemento de las vacunas.
Para el desarrollo de terapias basadas en mAb, Garrido et al. aislaron células B de memoria específicas de ANDV Gn/Gc de un paciente convaleciente de HPS para generar anticuerpos IgG humanos recombinantes y evaluaron dos mAbs potentemente neutralizantes (JL16 y MIB22) para su eficacia post-exposición en hámsters sirios (Garrido et al., 2018). Todos los hámsters tratados con los mAbs, solos o en combinación, a los 3 y 8 días después de la provocación letal de ANDV estaban protegidos. Uno de los dos mAbs, JL16, eliminó completamente el virus del pulmón del hámster a pesar de su menor capacidad de neutralización in vitro, lo que sugiere que las funciones efectoras dependientes de Fc de los anticuerpos, incluida la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), pueden desempeñar un papel en la eliminación del hantavirus in vivo.