Abaloparatide and the Spine: A Narrative Review

Introduction

Osteoporoosi on yleinen, heikentävä tila, jolle on ominaista luun massan ja arkkitehtuurin väheneminen, mikä johtaa luun haurauteen. Arvioiden mukaan yli 10,2 miljoonalla amerikkalaisella on osteoporoosi ja lisäksi 43,4 miljoonaa elää osteopenian kanssa.1-3 Noin 16 %:lla miehistä ja 30 %:lla naisista, jotka ovat yli 50-vuotiaita, on osteoporoosi.3 Osteoporoosi aiheuttaa potilaille merkittävän murtumariskin, joka kohdistuu yleisimmin lonkkaan, ranteeseen ja rintarangan ja selkärangan alueelle, ja vuosittain tapahtuu yli 2 miljoonaa osteoporoosiin liittyvää murtumaa.1,2,4 Lisäksi osteoporoosipotilailla on 20 % nikaman kompressiomurtuman esiintyvyydestä.5 Osteoporoosiin ja osteoporoottiseen haurasmurtumaan liittyy merkittäviä komplikaatioita, kuten elämänlaadun heikkenemistä, itsenäisyyden vähenemistä, lisämurtumien riskiä ja lisääntynyttä kuolleisuutta.1-4,6,7

Antiresorptiolääkkeet, kuten bisfosfonaatit (ja harvemmin denosumabi), ovat tyypillisiä ensilinjan aineita osteoporoosin lääkehoidossa.1,4 Uudempien anabolisten lääkeaineiden on kuitenkin osoitettu parantavan luun massaa ja arkkitehtuuria sekä pienentävän murtumariskiä suuremmassa määrin kuin perinteiset antiresorptiolääkkeet. Teriparatidi (ihmisen rekombinantti lisäkilpirauhashormoni (PTH) 1-34, Forteo, Ely Lilly, Indianapolis, IN), joka hyväksyttiin ensimmäisenä luokkansa lääkkeenä Yhdysvalloissa, on laajimmin käytetty anabolinen osteoporoosilääke, ja siitä on osoitettu olevan merkittävää hyötyä perinteisiin antiresorptiohoitoihin verrattuna8 .-19 Abaloparatidi (synteettinen lisäkilpirauhasiin liittyvä peptidi (PTHrP), Tymlos, Radius Health, Waltham, MA), tämän lääkeperheen toinen lääke, on kuitenkin tullut hiljattain saataville.

Tämän katsauksen tarkoitus on kaksijakoinen. Ensinnäkin tarkastelemme abaloparatidin mekanismia, vaikutuksia ja hyötyjä verrattuna vaihtoehtoisiin hoitoihin. Toiseksi tarkastelemme nykyistä kirjallisuutta abaloparatidin vaikutuksesta osteoporoosiin liittyviin komplikaatioihin selkärangassa.

Basic Science

Abaloparatidi on synteettinen 34 aminohapon peptidianalogi PTHrP:lle. PTHrP on PTH:ta muistuttava proteiini, joka ilmentyy lähes kaikissa ihmisen kudoksissa ja jolla on monia säätelytoimintoja. Vaikka PTHrP:tä ei normaalisti ole havaittavissa fysiologisissa olosuhteissa (paitsi raskauden ja imetyksen aikana), sitä voidaan havaita pahanlaatuisissa sairauksissa, joissa se liittyy pahanlaatuisen sairauden humoraaliseen hyperkalsemiaan.20,21

PTH ja PTHrP vaikuttavat luun vaihtuvuuteen ydintekijä kappa-β:n ligandin reseptoriaktivaattorireitin (RANKL) kautta osteoblasteissa. Tällä reitillä PTH ja PTHrP stimuloivat PTH-reseptoreita osteoblasteissa, mikä indusoi syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) aktivaatiota, osteoblastien luunmuodostusta ja myöhemmin osteoklastien aktivaatiota. PTHrP:n ja PTH:n aktivoitumisessa on kuitenkin eroja. PTH-reseptorilla on ainakin 2 konformaatiota, jotka aktivoivat RANKL-reitin: R0 ja RG. R0 on G-proteiinista riippumaton reseptori, joka on teriparatidin (Forteo) ensisijainen kohde. R0-reseptori sitoo PTH:ta suurella affiniteetilla ja johtaa pitkittyneeseen sitoutumiseen ja aktivoitumiseen, mikä johtaa luunmuodostuksen alkuräjähdykseen, jota seuraa osteoklastien myöhemmän aktivoitumisen aiheuttama luun resorptio. Sitä vastoin RG, G-proteiinista riippuvainen reseptori, johon abaloparatidi kohdistuu, sitoutuu palautuvasti PTHrP:hen suurella affiniteetilla, mikä johtaa ohimenevään aktivoitumiseen, joka maksimoi alkuvaiheen luunmuodostuksen ja rajoittaa samalla myöhäistä luun resorptiota ja osteoklastien erilaistumista.22,23

Kuva 1 Parathormonin (PTH)/teriparatidin ja PTH:hen liittyvän peptidin (PTHrP:n/abaloparatidin) parathormonityyppisen 1. reseptorin (PTH1R) aktivaation malli.

Abaloparatidin teho on osoitettu useissa jyrsijä- ja kädellisten tutkimuksissa. Varella ym. osoittivat, että abaloparatidin pitkäaikainen päivittäinen anto johti annosriippuvaiseen luumassan ja luun arkkitehtuurin lisääntymiseen sekä jopa 2,7-kertaiseen suurempaan huippukuormitukseen vikaantumiseen verrattuna kontrolliryhmiin ovariektomoitujen osteopenisten rottien lannerangassa.24 Vastaavasti Berhardsson ym. vahvistivat nämä havainnot ja osoittivat lisäksi, että luunmuodostuksen merkkiaineet lisääntyivät ilman, että hyperkalsemiaan liittyvät luun resorptiotekijät lisääntyivät.25 Orkiektomian aiheuttamissa osteoporoottisissa uroshiirissä Chandler ym. osoittivat osteoporoosin kääntyvän kahdeksan viikon abaloparatidihoidolla.26 Doyle ym. siirtivät jyrsijämallin kädellisille ja osoittivat, että 16 kuukauden abaloparatidihoito johti koko kehon luumassan lisääntymiseen ja lannerangan selkärangan lujuuden kasvuun ovariektomoituneilla kädellisillä apinoilla.27 Sahbani ym. vertasivat abaloparatidin ja teriparatidin vaikutuksia villiintyneillä naaras- ja vuotiashiirillä. Hänen havaintonsa osoittivat luun muodostumisen merkkiaineen, P1NP:n, lisääntymistä ja luun resorptiomerkkiaineen, TRAcP-5b:n, vähenemistä teriparatidiin verrattuna. Lisäksi, vaikka tutkimus osoitti, että abaloparatidi osoitti kortikaalisen paksuuden lisääntyneen teriparatidiin verrattuna, ei tiedetä, johtuiko kortikaalisen paksuuden lisääntyminen endokortikaalisen resorption vai periosteaalisen luunmuodostuksen erosta.28

Kliiniset tulokset

Abaloparatidin suotuisat vaikutukset ihmiskokeissa ovat olleet yhteneviä eläinmalleissa osoitettujen vaikutusten kanssa. Lisäksi vaikka teriparatidin on osoitettu parantavan merkittävästi luun mineraalitiheyttä ja arkkitehtuuria lumelääkkeeseen ja bisfosfonaattihoitoon verrattuna, abaloparatidihoito on osoittanut parempia kliinisiä tuloksia. Monikeskuksisessa, monikansallisessa, plasebokontrolloidussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa Leder ym. havaitsivat lannerangan BMD:n lisääntyneen jopa 6,7 % 24 viikon aikana abaloparatidilla verrattuna vain 5,5 %:iin teriparatidi- ja 1,6 %:iin teriparatidi- ja plaseboryhmissä (p = <0,001)29. Lannerangan BMD:n kasvu kolminkertaisti lonkan BMD:n kasvun. Vastaavasti Bilezikian ym. osoittivat 55-85-vuotiailla postmenopausaalisilla naisilla tehdyssä vaiheen 2 satunnaistetussa kontrollitutkimuksessa, että lannerangan trabekulaarisen luun pistemäärä parani johdonmukaisesti suuremmalla annosriippuvaisella abaloparatidilla 12 viikkoon mennessä kuin teriparatidilla ja lumelääkkeellä6. Lannerangan TBS-arvon paraneminen osoittaa luun mikroarkkitehtuurin paranemista ja vastaa murtumariskin pienenemistä ja pedikkeliruuvin lujuuden paranemista.30,31

Abaloparatidihoito lisää biomekaanista lujuutta ja luunmuodostusta, mikä johtaa haurasmurtumien merkittävään vähenemiseen. ACTIVE-satunnaistetussa kontrollitutkimuksessa (RCT) verrattiin abaloparatidin kliinisiä vaikutuksia teriparatidiin ja lumelääkkeeseen. Kyseessä oli 18 kuukautta kestänyt kaksoissokkoutettu RCT-tutkimus, johon osallistui 2463 osteoporoosipotilasta. Koehenkilöt satunnaistettiin saamaan päivittäin 80 mikrogrammaa abaloparatidia, 20 mikrogrammaa teriparatidia tai lumelääkettä (sekä abaloparatidin että teriparatidin annokset ovat näiden lääkkeiden suositeltuja standardiannoksia). Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli uudet nikamamurtumat, joita esiintyi 0,58 %:lla abaloparatidi-, 0,84 %:lla teriparatidi- ja 4,22 %:lla abaloparatidi-, teriparatidi- ja kontrolliryhmissä (p = <0,001). Molemmilla aktiivisilla hoidoilla riski oli merkittävästi pienempi kuin lumelääkkeellä. Abaloparatidiryhmän koehenkilöillä BMD parani merkitsevästi enemmän lannerangan, reisiluun kaulan ja lonkan kokonaisluun BMD:ssä verrattuna teriparatidiin ja lumelääkkeeseen kaikissa aikapisteissä, jotka alkoivat 6 kk:n kohdalla merkitsevästi pienempi hyperkalsemian esiintyvyys abaloparatidiryhmässä (3,4 %) verrattuna teriparatidiryhmään (6,4 %) (p = 0,01). Kaiken kaikkiaan Miller ja kollegat päättelivät, että abaloparatidihoito vähensi uusien nikamamurtumien ja muiden kuin nikamamurtumien riskiä 18 kuukauden aikana lumelääkkeeseen verrattuna. Tutkimuksen teho oli kuitenkin riittämätön lopullisen väitteen esittämiseksi abaloparatidin ja teriparatidin välisestä vertailusta.32,33

Lisäiset post hoc -tutkimukset ovat osoittaneet, että teriparatidihoidosta on hyötyä myös erityisryhmissä. McClung ym. osoittivat, että abaloparatidihoito lisäsi BMD:tä 12 kuukaudessa 12 %, mikä oli samankaltainen kuin nuoremmilla potilailla havaitut tulokset.34 Cosman ym. osoittivat lisäksi, että ne, joilla on suuri osteoporoottisen murtuman riski, mukaan lukien ne, joiden T-pistemäärä on < -3.0, joilla oli aiemmin ollut muu kuin nikamamurtuma ja joiden ikä oli >75 vuotta, suurten osteoporoottisten murtumien riski pieneni merkittävästi enemmän abaloparatidilla kuin teriparatidilla (78 %:n pieneneminen abaloparatidilla verrattuna 23 %:n pienenemiseen teriparatidilla) (p = 0,007).35 Cosman päätteli, että abaloparatidi parantaa BMD:tä kaikissa ikäryhmissä ja kaikissa riskitekijöissä. Lisäksi Reginster ym. lisäsivät, että abaloparatidi on potentiaalisesti tehokkaampi hoito kuin teriparatidi perustuen hoitoon tarvittavaan lukumäärään (number needed to treat) -vertailuihin, jotka osoittivat, että ACTIVE-tutkimuksessa ABL:n NNT oli 28 nikamamurtuman osalta, 55 muun kuin nikamamurtuman osalta, 37 kliinisen murtuman osalta ja 34 suuren osteoporoottisen murtuman osalta. NNT näille murtumatyypeille teriparatidin osalta ACTIVE-ohjelmassa oli vastaavasti 30, 92, 59 ja 75.36

Vaikka tutkimukset ovat osoittaneet, että anabolisesta hoidosta on merkittävää hyötyä BMD:n ja murtumariskin kannalta, nämä hoidot voivat johtaa luumassan häviämiseen pian sen jälkeen, kun ne on lopetettu, erityisesti jos sen jälkeen ei anneta antiresorptiolääkettä. Leder ja muut osoittivat, että potilaiden BMD laski -4,2 ± 4,3 % reisiluun kaulassa, -4,5 ± 3,6 % lonkassa ja -10 ± 5,4 % selkärangassa 1-2 vuotta sen jälkeen, kun he olivat lopettaneet 24 kuukauden abaloparatidihoidon. Leder ja kollegat havaitsivat myös, että koehenkilöillä, joita hoidettiin denosumabilla 1-2 vuotta abaloparatidihoidon päättymisen jälkeen, ei ilmennyt samanlaista BMD:n menetystä, sillä heillä oli vain -0,6 ± 2,7 % reisiluun kaulassa, -0,8 ± 3,1 % lonkan kokonaislujuudessa ja -1,2 ± 4,7 % selkärangassa.37

Bone ym. tutkivat tätä ilmiötä tarkemmin ACTIVExtented-tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa ACTIVE-tutkimuksen abaloparatidi- ja plasebo-haaroissa olleet potilaat otettiin tutkimuksen päättyessä uudelleen mukaan saamaan 24 kuukauden alendronaattihoitoa. Kirjoittajat havaitsivat, että abaloparatidi/alendronaatti (ABL/ALN) -ryhmässä jatkuva suoja uutta murtumaa vastaan oli merkittävä, mikä ilmeni uuden radiografisen nikamamurtuman suhteellisen riskin vähenemisenä 84 prosentilla (0,9 % esiintyvyys ABL/ALN-ryhmässä verrattuna 5,6 %:n esiintyvyyteen plasebo/ALN-ryhmässä). Lisäksi muiden raportoitujen murtumatyyppien Kaplan-Meier-esiintymistiheys oli abaloparatidi/alendronaatti-ryhmässä huomattavasti alhaisempi kuin lumelääke/alendronaatti-ryhmässä, ja ACTIVE-ohjelman aikana saavutettu BMD:n kasvu lisääntyi entisestään abaloparatidi/alendronaatti-ryhmässä.38. Yhteenveto tutkimuksen ominaisuuksista on taulukossa 1 ja yhteenveto tutkimustuloksista taulukossa 2.

Taulukko 1 Yhteenveto tutkimuksen ominaisuuksista

> Taulukko 2. Tutkimuksen ominaisuudet. Yhteenveto tutkimustuloksista

Abaloparatidin (Tymlos)

Abaloparatidi on tällä hetkellä FDA:n hyväksymä lääke postmenopausaalisten osteoporoosia sairastavien naisten hoitoon, joilla on suuri murtumariski. ”Riskitekijöitä”, jotka kelpuuttavat potilaat abaloparatidin käyttöön, ovat aiempi osteoporoottinen murtuma, useat murtuman riskitekijät tai potilaat, jotka ovat epäonnistuneet tai eivät siedä muuta saatavilla olevaa osteoporoosihoitoa. Tyypillinen annosteluohjelma on 80 mikrogrammaa/vrk ihonalainen injektio enintään 18 kuukauden ajan. Ennen hoidon aloittamista suositellaan kalsiumin ja D-vitamiinin täydentämistä. Abaloparatidi metaboloituu munuaisten kautta, joten annostusta voidaan joutua säätämään potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta.39

Abaloparatidihoidolle on useita vasta-aiheita. Potilaiden kannalta huolestuttavin saattaa liittyä sen annosriippuvaiseen osteosarkooman esiintyvyyden lisääntymiseen F344-rotilla, jotka ovat alttiita osteogeeniselle sarkoomalle. Huomattavaa on, että tämä yhteys havaittiin annoksilla, jotka olivat 4-28-kertaiset ihmisille annettuun 80 mcg/vrk-annokseen verrattuna. Vaikka ei tiedetä, aiheuttaako abaloparatidi osteosarkoomaa ihmisillä kliinisesti merkityksellisillä annoksilla, sitä ei suositella potilaille, joilla on suurentunut osteosarkoomariski. Tällaisia ovat potilaat, joilla on Pagetin tauti, selittämättömiä alkalisen fosfataasin kohoamisia, avoimia epifyysejä, luun etäpesäkkeitä tai muita luuston pahanlaatuisia kasvaimia, osteosarkoomalle altistavia perinnöllisiä sairauksia tai aiempaa ulkoista sädehoitoa tai luuston implantaattisädehoitoa.

Potilaille on kerrottava abaloparatidin mahdollisista haittavaikutuksista. Ortostaattista hypotensiota esiintyy noin 4 %:lla abaloparatidihoitoa saavista potilaista. Koska sitä esiintyy tyypillisesti 4 tunnin kuluessa injektiosta, potilaita kehotetaan istumaan tai makaamaan annostelun aikana ja välittömästi sen jälkeen tämän haittavaikutuksen minimoimiseksi. Muita haittavaikutuksia ovat huimaus (10 %) ja takykardia (2 %). Vaikka lääkkeen antopaikan reaktiot, kuten punoitus (58 %), turvotus (10 %) ja kipu (9 %), ovat yleisiä, vakavat reaktiot ovat harvinaisia eivätkä yleensä rajoita sen käyttöä. Abaloparatidihoito voi myös aiheuttaa laboratoriohäiriöitä. Seerumin virtsahapon nousu on yleistä (25 %), mutta siihen ei liity kihdin tai nivelrikon lisääntymistä. Hyperkalsemiaa, joka määritellään albumiinikorjatuksi seerumin kalsiumiksi ≥10,7 mg/ml, esiintyy noin 3 %:lla potilaista, mutta se aiheuttaa harvoin hoidon keskeyttämisen.33,39

Yksi abaloparatidipistoksen tukkuhankintakustannusten perusteella abaloparatidihoidon kuukausittaiset kustannukset ovat noin 1721 dollaria.40 Vaikka nämä kustannukset ovat huomattavat ja joillekin potilailla mahdollisesti rasittavat, ne ovat noin puolet teriparatidihoidon kuukausittaisista kustannuksista (noin 3295 dollaria). Le ja kollegat tekivät kustannusvaikuttavuusanalyysin, jossa verrattiin abaloparatidia ja teriparatidia. Käyttämällä diskreettia tapahtumasimulointimallia (DES) ja ACTIVE-tutkimuksen tuloksia kirjoittajat päättelivät, että ABO/ALN-hoito tarjosi potilaille 10 vuoden keskimääräiset diskontatut potilaskohtaiset kokonaiskustannukset, jotka olivat 26 837 dollaria, kun taas TPTD/ALN-hoidon kustannukset olivat 46 783 dollaria. Kaiken kaikkiaan ABL/ALN tarjosi suuremman arvon, sillä sen avulla saatiin enemmän laatukorjattuja elinvuosia alhaisemmilla kustannuksilla kuin TPTD/ALN:llä yleisessä (333 266 dollaria/QALY vs. 951 016 dollaria/QALY) ja korkean riskin (188 891 dollaria/QALY vs. 537 998 dollaria/QALY) alaryhmässä.40 Hiligsman toteutti vastaavanlaisen tutkimuksen, jossa saatiin johdonmukaiset tulokset, jotka vahvistivat, että ABL/ALN-hoito oli kustannustehokkaampaa kuin TPTD/ALN.41 .

Käyttö selkärankakirurgiassa

Osteoporoosilla on merkittävä rooli selkärankakirurgian tuloksissa, sillä onnistunut selkärangan fuusio edellyttää riittävää luukantaa implantin kiinnittämistä varten ja luun fysiologiaa fuusion tukemiseksi. Lukuisat ruumiilla tehdyt ja kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että implantin epäonnistuminen on lisääntynyt potilailla, joiden BMD on heikentynyt, mikä johtaa komplikaatioihin, kuten pseudoartroosiin, etenevään kyfoosiin, murtumiin ja implantin vajoamiseen ja/tai vetäytymiseen.42,43 Päinvastoin, tutkimukset ovat osoittaneet yleisen yksimielisyyden anabolisten osteoporoosilääkkeiden, erityisesti teriparatidin, hyödyistä selkärangan fuusion tuloksiin. Näihin hyötyihin kuuluvat fuusioon kuluva aika on lyhyempi, insertiovääntömomentti ja ulosvetolujuus ovat suuremmat ja ruuvin ulosvetolujuus sekä proksimaalisen liitoskyfoosin määrä on pienempi.5,8,10-19 Lisäksi Kong ym. havaitsivat, että teriparatidia 12 kuukauden ajan perkutaanisen kyfoplastian jälkeen saaneilla potilailla oli pienempi uuden nikaman kompressiomurtuman vaara ja kivun ja elämänlaadun paraneminen oli lumelääkkeeseen verrattuna suurempaa kaikkina ajankohtina 24 kuukauteen asti leikkauksen jälkeen.44 Vaikka julkaistuissa tiedoissa on arvioitu vain teriparatidin käyttöä selkäkirurgiassa, vastaavanlainen työ on meneillään ja sitä tarvitaan abaloparatidin kliinisten hyötyjen osoittamiseksi.

Johtopäätökset

Abaloparatidi on toisen sukupolven anabolinen hoito, jota käytetään osteoporoosin hoitoon. Se eroaa ensimmäisen sukupolven anabolisesta hoidosta, teriparatidista, siinä, että se sitoutuu palautuvasti RG-konfiguraation PTH-reseptoriin suurella affiniteetilla, mikä johtaa osteoblastien ohimenevään aktivoitumiseen, joka maksimoi alkuvaiheen luunmuodostuksen ja rajoittaa samalla myöhäistä luun resorptiota ja osteoklastien erilaistumista. Eläin- ja ihmistutkimukset ovat osoittaneet suotuisia vaikutuksia BMD:hen, luun arkkitehtuuriin ja murtumissuojaan. Abaloparatidihoidon muita etuja ovat sen suhteellisen lievä sivuvaikutusprofiili ja taloudelliset kustannukset. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan määrittää abaloparatidin vaikutus selkäkirurgian tuloksiin.