Aflibercept

Liukoinen reseptori: aflibercept (VEGF-TRAP EYE)

Aflibercept (VEGF-TRAP EYE, EYLEA™) on Regeneron Pharmaceuticalsin tuote. Se on liukeneva fuusioproteiini, jossa yhdistyvät VEGF-reseptorien 1 ja 2 solunulkoisista komponenteista otetut ligandia sitovat elementit, jotka on fuusioitu IgG1:n Fc-osaan,178 sillä on vähintään 200-kertaisesti suurempi affiniteetti VEGF:ään kuin ranibitsumabilla,179 ja aflibertseptin uskotaan läpäisevän kaikki verkkokalvon kerrokset.180 Toisin kuin bevasitsumabi ja ranibitsumabi, jotka estävät vain VEGF-A:ta, aflibertsepti sitoo myös VEGF-B:tä ja PlGF:ää.179,181 Aflibertsepti on läpikäynyt vaiheen I ja II kliiniset tutkimukset kostean AMD:n hoidossa, ja hiljattain saatiin päätökseen vaiheen III kliininen testaus. Vaiheen I tutkimuksessa, joka tunnetaan nimellä CLEAR-IT 1 (CLinical Evaluation of Anti-angiogenesis in the Retina Intravitreal Trial), osoitettiin turvallisuutta sekä toiminnallista ja anatomista paranemista 0,5 ja 2 mg:n annoksella.182 Vaiheen II tutkimuksessa, joka tunnetaan nimellä Clear-IT 2, arvioitiin aflibertseptin biologisia vaikutuksia ja turvallisuutta 12 viikon kiinteän annostelun aikana potilailla, joilla oli eksudatiivinen AMD, minkä jälkeen aflibertsepti annosteltiin PRN-annosteluna yhden vuoden ajan.183,184 Potilaat satunnaistettiin 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 aflibertseptille kiinteän annosteluvaiheen aikana (päivästä 1 viikkoon 12): 0,5 tai 2 mg neljän viikon välein päivänä 1 ja viikoilla 4, 8 ja 12; tai 0,5, 2 tai 4 mg 12 viikon välein päivänä 1 ja viikolla 12. Viikolla 12 aflibertseptihoito johti verkkokalvon keskipaksuuden merkittävään keskimääräiseen vähenemiseen lähtötilanteesta kaikissa ryhmissä yhteensä (P < 0,0001). Vähennys 2 mg:n annoksella 4 viikon välein ja 0,5 mg:n annoksella 4 viikon välein oli merkitsevästi suurempi kuin kullakin neljännesvuosittaisella annosteluohjelmalla. Näöntarkkuus lisääntyi merkitsevästi keskimäärin 5,7 kirjainta 12 viikon kohdalla yhdistetyssä ryhmässä (P < 0,0001), ja suurin keskimääräinen paraneminen oli >8 kirjainta kuukausittain annosteltavien ryhmien kohdalla.

Tutkimuksen PRN-annosteluvaiheessa viikkoon 52 asti viikolla 12 havaittu verkkokalvon keskipaksuuden pieneneminen lähtötilanteeseen verrattuna säilyi merkitsevänä viikoilla 12-52 (-130 µm lähtötilanteeseen nähden viikkoon 52 mennessä) ja CNV:iden koko taantui lähtötilanteesta. Saavutettuaan merkittävän näöntarkkuuden paranemisen 12 viikon aikana PRN-annostelu 40 viikon ajan säilytti näöntarkkuuden paranemisen 52 viikkoon asti (5,3 kirjaimen parannus; P < 0,0001). Voimakkaimmat parannukset ja näöntarkkuuden johdonmukainen säilyminen tapahtuivat yleensä potilailla, joille annosteltiin aluksi 2 mg:n annosta 4 viikon välein 12 viikon ajan. Näillä potilailla näöntarkkuus parani 9 kirjainta 52 viikossa. Kaiken kaikkiaan 12 viikon kiinteän annosteluvaiheen jälkeen annettiin keskimäärin 2 injektiota, ja keskimääräinen aika ensimmäiseen uuteen injektioon oli 129 päivää. Yhdeksäntoista prosenttia potilaista ei saanut yhtään injektiota ja 45 prosenttia sai 1 tai 2 injektiota. Vuoden kestäneen tutkimuksen aikana VEGF-TRAP EYE:n PRN-annostelu viikoilla 16-52 säilytti 12 viikon kiinteän annosteluvaiheen aikana todetut merkittävät anatomiset parannukset ja näkökyvyn paranemisen, ja uusintaruiskutusten määrä oli vähäinen, ja lääke oli yleisesti ottaen turvallinen ja hyvin siedetty.

Vaiheen II tuloksien perusteella aflibertsepti vaikutti uudelta VEGF:n vastaiselta lääkehoidolta, joka vaati vähemmän silmänsisäisiä ruiskutuksia verrattuina raninibitsumabiin ja bevasitsumabiin. Tätä mahdollisuutta testataan äskettäin päättyneissä vaiheen III VIEW 1- ja VIEW 2 -tutkimuksissa (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD), joissa afliberceptia verrataan 0,5 mg:n ranibitsumabia sisältävään tavanomaiseen kuukausittaiseen annosteluohjelmaan (NCT00509795). Näissä kahdessa rinnakkaisessa vaiheen III tutkimuksessa eksudatiivista AMD:tä sairastavat potilaat satunnaistetaan 1 : 1 : 1 : 1 aflibertseptin 0,5 mg:n kuukausittaiseen annosteluun, aflibertseptin 2 mg:n kuukausittaiseen annosteluun, aflibertseptin 2 mg:n annosteluun kahden kuukauden välein (kolmen kuukausittaisen latausannoksen jälkeen) tai 0,5 mg:n kuukausittaiseen ranibitsumabi-annosteluun tutkimusten ensimmäisen vuoden aikana. Molempien aineiden tarpeenmukaista (PRN) annostelua, jossa annos annetaan vähintään 3 kuukauden välein (mutta ei useammin kuin kuukausittain), arvioidaan kummankin tutkimuksen toisen vuoden aikana. Ensisijainen päätetapahtuma oli tilastollinen ei-erinferioriteetti niiden potilaiden osuudessa, jotka säilyttivät (tai paransivat) näön 52 viikon ajan verrattuna ranibitsumabiin.

Vuoden kuluttua lopputuloksissa ei ollut eroa, kun kolmea aflibertseptiryhmää verrattiin ranibitsumabiryhmään.185,186 Tämä piti paikkansa näöntarkkuuden, OCT:n verkkokalvon sentraalisen paksuussuuntaisen paksuuden ja turvallisuustulosten kohdalla. Potilaiden ja lääkäreiden kannalta tärkein tulos oli havainto, että kahden kuukauden välein annosteltu 2 mg:n aflibertsepti vastasi kuukausittain annosteltua ranibitsumabia, mikä viittaa siihen, että aflibertsepti voitaisiin annostella harvemmin. Vaiheen III päätulosten käsikirjoitus on tarkoitus julkaista vuonna 2012.