Aktigrafiset arvioinnit sirkadiaanisesta uni-valverytmistä vegetatiivisessa ja minimaalisesti tietoisessa tilassa

Silmien ajoittaisen avautumisen ja silmien sulkemisen perusteella VS- ja MCS-potilailla katsotaan olevan säilynyt sirkadiaaninen uni-valverytmi . Olemme kuitenkin osoittaneet uni-valverytmin epäsuoralla mittarilla – ranneaktigrafialla – että merkittävällä osalla näistä potilaista ei ole tilastollisesti luotettavaa sirkadiaanista uni-valverytmiä. Havaittu potilaskohtainen vaihtelu vastaa aiempia pienempiä tutkimuksia VS:n ja MCS:n vuorokausirytmistä (ks. tausta), ja se on ensimmäinen todiste laajamittaisesta tutkimuksesta, jossa tutkittiin unen ja heräämisen vuorokausirytmiä edullisella ja ei-invasiivisella ranneaktigrafiamenetelmällä.

Vaikka VS- ja MCS-potilaiden välillä ei ollut merkittävää eroa niiden potilaiden osuudessa, joilla esiintyi merkittävää uni-valverytmiä, MCS-potilaiden aineistossa sirkadiaanisen rytmin hyvyys oli huomattavasti korkeampi kuin VS-potilaiden aineistossa (ks. kuva 1). Tämä tulos osoittaa, että MCS-potilaiden sirkadiaaniset uni-valverytmit olivat tilastollisesti huomattavasti luotettavampia kuin VS-potilaiden. Tärkeää on, että tämä piti paikkansa, kun otettiin huomioon rytmin morfologia (eli sen mesori ja amplitudi), mikä osoittaa, että diagnoosin vaikutus vuorokausirytmien tilastolliseen luotettavuuteen ei johdu yksinkertaisista eroista siinä, kuinka paljon potilas liikkuu, vaan pikemminkin heijastaa eroja siinä vuorokausirytmissä, jolla tämä liikkuminen tapahtuu.

Hypotalamuksen suprachiasmaattisissa ytimissä sijaitsevan biologisen pääkellon (Master Biological Clock in the hypotalamic suprachiasmatic nuclei (SCN)) ajatellaan ylläpitävän vuorokausirytmien ajoitusta. SCN puolestaan moduloi nousevan retikulaarisen aktivoivan järjestelmän (ARAS) aktiivisuutta – subkortikaalisten ytimien piiri, joka on vastuussa heräämisen edistämisestä (ks. katsaus). Yhden ARAS:n alueen – keskustatalamuksen – tiedetään olevan ratkaisevan tärkeä kiihottumisen säätelyssä, ja se on yhdistetty VS- ja MCS-potilaiden tietoisuuden häiriöihin. Tämän talamuksen alueen surkastumisen laajuus on nimittäin yhdistetty näiden potilaiden vammaisuuden asteeseen . Laajemmin ottaen VS-potilailla on havaittu suurempaa talamuksen atrofiaa suhteessa MCS-potilaisiin käyttämällä in vivo -diffuusiotensorikuvantamista (DTI). Tässä tutkimuksessa VS-potilailla havaitut heikommat sirkadiaaniset uni-valverytmit ovat siis täysin sopusoinnussa näiden talamuksen vaurioitumisen erilaisten mallien kanssa.

Etiologialla osoitettiin myös olevan pieni vaikutus siihen, kuinka paljon potilaat liikkuivat aktiivisuusjaksojen aikana (amplitudi), ja sirkadiaanisen rytmin tilastolliseen luotettavuuteen (goodness-of-fit). Vastaavasti Bekinschtein ym. havaitsivat luotettavia sirkadiaanisia lämpötilarytmejä vain TBI VS -potilailla, mutta ei TBI:n ulkopuolisilla potilailla, kun taas De Weer ym. havaitsivat uni-valverytmin muutoksia vain TBI MCS -potilailla. TBI:hen liittyvä ensisijainen neuropatologia on diffuusi aksonivaurio, jossa aivokuori säilyy suhteellisen hyvin, kun taas muuhun kuin TBI:hen liittyy laajempia vaurioita aivokuoressa ja basaaliganglioissa . Tässä raportoitujen muiden kuin TBI-potilaiden ja TBI-potilaiden sirkadiaanisten rytmien suurempi heikentyminen on näin ollen yhdenmukainen näihin kahteen etiologiaan liittyvien yleisten neuropatologisten mallien kanssa. Itse asiassa hypoksisen aivovamman hiirimallien on osoitettu johtavan heikentyneeseen unen ja heräämisen vuorokausirytmiin .

Potilaiden käyttäytymisprofiilien – joita indikoivat heidän CRS-R-ala-asteikkonsa – ja heidän vuorokausirytminsä näkökohtien välillä havaittiin myös merkitseviä suhteita. Motorisen alaskaalan ja rytmin mesorin ja amplitudin välillä havaittiin merkitsevä positiivinen yhteys. CRS-R:n motorinen osa-asteikko pisteytetään löysästä motorisesta sävystä matalimmillaan kohteiden manipulointiin ja automaattisiin motorisiin reaktioihin korkeimmillaan (ennen MCS:n ilmenemistä). Koska ranteen liikkeitä käytettiin epäsuorasti sirkadiaanisten rytmien mittaamiseen, ei ole yllättävää, että potilaiden osoittamat suuremmat liikemäärät tallennusjakson aikana (mesor, amplitudi) liittyvät heidän yleisiin kykyihinsä tuottaa motorisia tuotoksia käyttäytymisarviointien aikana. Tämä tulos viittaa siihen, että aktigrafian käytössä sirkadiaanisten uni-valverytmien arvioinnissa on oltava varovainen, koska rytmin havaitseminen edellyttää motorista tuotosta. Analyysimme ovat kuitenkin osoittaneet, että merkittävät muutokset rytmien tilastollisessa luotettavuudessa eri diagnoosien välillä eivät ole riippuvaisia tuotetun liikkeen määrästä, mikä viittaa siihen, että aktigrafiaa voidaan käyttää sirkadiaanisten uni-valve-syklien tilastollisen luotettavuuden arvioimiseen riippumatta potilaiden osoittaman aktiivisuuden asteesta.

Visuaalisten ja motoristen osa-asteikkojen yhdistelmä ennusti merkitsevästi sirkadiaanisten rytmien sopivuuden hyvyyttä. Visuaalisen osa-asteikon pistemäärä kuvaa käyttäytymistä matalimmillaan puuttuvasta visuaalisesta säikähdyksestä fiksaation ja takaa-ajon kautta korkeimmillaan olevaan kohteen tunnistamiseen. Tämä suhde on erityisen kiinnostava, koska vuorokausirytmin pääkello, SCN, ajoittuu päivällä verkkokalvolta tulevan valon ja yöllä käpyrauhasesta tulevan melatoniinin avulla. Visuaalisella osa-asteikolla korkeat pistemäärät saaneiden henkilöiden määrätietoisemmat silmänliikkeet saattavat mahdollistaa erilaisten valotasojen pääsyn verkkokalvolle – kenties paremman valoon suuntautumisen tai silmien pitemmän aukiolon kautta – ja näin ollen johtaa SCN:n kautta tapahtuvan rytmin vahvistumiseen. Visuaalisen osa-asteikon ennustearvon voidaan näin ollen katsoa olevan sopusoinnussa ymmärryksemme kanssa uni-valverytmin biologisista generaattoreista. Tämä johtopäätös on kuitenkin väistämättä spekulatiivinen, koska on epäselvää, liittyykö korkea visuaalinen toimintakyky suurempaan valoon suuntautumiseen vai pidempiin silmien avaamisjaksoihin. Tämän suhteen jatkotutkimus edistää ymmärrystämme eksogeenisista vihjeistä, jotka ohjaavat VS/MCS-potilaiden sirkadiaanista rytmiä.

CRS-R:n visuaalisen osa-asteikon ja rytmin akrovaiheen (maksimaalisen aktiivisuuden aika) välillä havaittiin myös merkitsevä yhteys, joka ylitti muiden CRS-R:n osa-asteikkojen tai potilaan diagnoosin osuuden. Suhde akrofaasiin kuvastaa taipumusta, että potilaat, joiden visuaalinen toimintakyky on parempi, ovat aktiivisimmillaan myöhemmin iltapäivällä kuin potilaat, joiden visuaalinen toimintakyky on heikompi (visuaalinen pistemäärä >= 1, keskimääräinen akrofaasi (SD) 18:20 (kolme tuntia); visuaalinen pistemäärä = 0, keskimääräinen akrofaasi (SD) 17:20 (kaksi tuntia)). Tämän havainnon mukaisesti korkeammalle valolle altistuminen on yhdistetty myöhäisempiin toimintahuippuihin laitoshoidossa olevilla henkilöillä . Terveiden henkilöiden aktiivisuushuiput ajoittuvat kuitenkin aikaisemmin päivällä kuin potilaiden aktiivisuushuiput, tyypillisesti noin kello 13:30 ja noin kello 16:00 välille. On havaittu, että laitoshoidossa olevien potilaiden kokema valon määrä on huomattavasti alhaisempi kuin muiden kuin laitoshoidossa olevien henkilöiden , ja koska tämän tutkimuksen potilaat asuivat tallennusjakson aikana sairaalaosastolla, on todennäköistä, että he altistuivat epätavallisen vaihtelevalle valon määrälle verrattuna terveisiin henkilöihin. Valitettavasti emme pystyneet tallentamaan valon tasoja aktigrafian ohella; tulevat tutkimukset, joissa tutkitaan niiden osuutta VS- ja MCS-potilaiden aktiivisuuden ajoitukseen, ovat kuitenkin korvaamattomia.

Koska päättelimme potilaiden vuorokausirytmiä ranneaktigrafiasta, on todennäköistä, että tallenteet sisältävät jonkin verran eksogeenista aktiivisuutta, joka on peräisin kenties siitä, että sairaanhoitajat ovat liikuttaneet potilasta sängystä tuoliin. Koska nämä potilaat otettiin kaikki samalle osastolle Liègen yliopistollisessa sairaalassa osana samaa tutkimusprotokollaa, he kaikki saivat samantasoista hoitoa ja osallistuivat samoihin arviointeihin koko päivän ajan – esimerkiksi käyttäytymistesteihin, PET:hen ja magneettikuvaukseen. Näin ollen tietojen mahdollinen ulkoinen kohina jakautuisi tasaisesti kaikille potilaille. Johtopäätöksemme diagnoosin, etiologian ja käyttäytymisprofiilin vaikutuksista uni-valverytmiin pysyisivät siis pätevinä tästä mahdollisesta häiriöstä huolimatta. Samanaikaisten videotallenteiden käyttö mahdollistaisi eksogeenisesti syntyneen toiminnan poissulkemisen ja validoisi havaintojamme entisestään.

Tietyillä määrätyillä lääkkeillä voi myös olla vaikutusta aktigrafialla havaittuihin vuorokausirytmeihin. Esimerkiksi spastisuuden hoito (esimerkiksi baklofeenilla) on yleistä VS/MCS-potilailla, ja se voi lisätä aktigrafialla havaittavan liikkeen määrää, kun taas psykoaktiiviset lääkkeet (esimerkiksi amantadiini) voivat myös eksogeenisesti moduloida potilaan herätystasoa. Varovaisuus tässä suhteessa ei kuitenkaan rajoitu vain aktigrafiaan, sillä psykoaktiiviset lääkkeet muuttavat myös potilaan lepo-EEG:tä ja muokkaavat siten polysomnografiasta pääteltävää valveillaolon tasoa. Perheiden ja lääkäreiden toiveiden eroista johtuen VS- ja MCS-potilaille määrätään monenlaisia lääkkeitä (ks. lisätietoja taulukossa 2). Tämän vuoksi ei ole mahdollista kontrolloida tilastollisesti kutakin näistä lääkkeistä erikseen eikä niiden monia yhteisvaikutuksia. Ei ole kuitenkaan syytä uskoa, että määrätyt lääkkeet eroaisivat systemaattisesti VS- ja MCS-ryhmien välillä, koska hoitosuosituksia kaikille tajunnan häiriöistä kärsiville potilaille on vähän (). Tulevia kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia tarvitaan, jotta saadaan tietoa tiettyjen lääkkeiden vaikutuksista paitsi sirkadiaaniseen rytmiin myös VS/MCS-potilaiden tuloksiin yleensä.

Viimeisenä varoituksena mainittakoon, että luotettavien sirkadiaanisten rytmien näennäinen poissaolo joillakin potilaillamme voi olla seurausta aktigrafiamenetelmän herkkyyksien heikkoudesta pikemminkin kuin niiden todellisesta puuttumisesta. Vaikka ranneaktigrafia on validoitu unen arvioimiseksi potilailla, joilla on C5-C7-tetraplegia, nämä potilaat kykenevät kuitenkin pieniin mutta tarkoituksenmukaisiin ranteen liikkeisiin. VS-potilaat eivät kuitenkaan määritelmän mukaan pysty tuottamaan tarkoituksellisia liikkeitä, vaikka spontaanit liikkeet ovatkin yleisiä. Näiden potilaiden aivovammojen heterogeenisuuden vuoksi ei myöskään ole selvää, onko aktigrafialla havaittu herääminen välttämättä osoitus samanaikaisesta aivojen heräämisestä. VS- ja MCS-potilaiden unta ja heräämistä koskevien polysomnografia- ja aktigrafiamittausten välinen suhde on validoitava tulevaisuudessa, jotta heidän vuorokausirytminsä luonne voidaan luonnehtia täysin.