Al(III)-kelaatiohoidon pimeä puoli:

Author: Gabriele Dalla Torre on tohtoriopiskelija (ITN-EJD-TCCM) UPV/EHU:ssa

Alumiini on kolmanneksi yleisin alkuaine maankuoressa hapen ja piin jälkeen. Tämän seurauksena viime vuosisadan aikana ihmisen toiminta on tehnyt alumiinista niin hyvin biologisesti saatavilla olevan, että C. Exley, yksi johtavista Al(III)-biokemian tutkijoista, totesi, että elämme ”alumiinin aikakautta ”1

Alumiinin luonnollisesta runsaudesta huolimatta sen kemialliset ominaisuudet ovat estäneet sen esiintymisen elävien organismien biologisessa kiertokulussa; lisäksi on yhä enemmän todisteita siitä, että alumiini voisi olla erilaisten myrkyllisten vaikutusten takana biologisissa järjestelmissä, mikä aiheuttaisi huomattavia riskejä ihmisten terveydelle.

Al(III) onkin osoitettu kilpailevan tehokkaasti Mg(II):n kanssa ja estävän Mg(II)-riippuvaisia entsymaattisia toimintoja häiriten ATP:n hyödyntämistä. Se häiritsee myös entsymaattista toimintaa ja välittäjäaineiden eritystä. Al(III) edistää normaalien neurofilamenttien hyperfosforylaatiota ja siten edistää neurofibrillaarista rappeutumista. Se on vuorovaikutuksessa β-amyloidien kanssa, mikä edistää amyloidi-oligomeerien ja sitten liukenemattomien proteiiniaggregaattien muodostumista. Nämä jälkimmäiset prosessit osoittavat, että metalli-ioni on neurotoksinen, ja se on yhdistetty neurodegeneratiivisiin sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin 2

Tässä varsin kiistanalaisessa yhteydessä kelaatiohoidon tavoitteena on myrkyllisen metalli-ionin poistaminen ihmiskehosta tai sen myrkyllisyyden lieventäminen muuntamalla se vähemmän myrkyllisiksi yhdisteiksi.

Tällainen tilanne sai useat ryhmät kiinnittämään huomiota ja ponnistelemaan sopivien alumiinispesifisten kelatoivien aineiden tunnistamiseksi. Suurimmat haasteet tässä mielessä johtuvat siitä, että kaikki tähän mennessä kehitetyt kelaattorit eivät osoita spesifisyyttä vain alumiinille, vaan myös muille biologisesti perustavanlaatuisille kationeille, kuten Mg(II), Zn(II) ja ennen kaikkea Fe(III). Tämä tilanne johtaa selvästi näiden kelaattorien myrkyllisyyteen, joka riippuu niiden affiniteetista metalleja kohtaan, mikä korostuu EDTA:n (etyleenidiamiinitetraetikkahappo), yhden tehokkaimman metallikelaattorin, lääketieteellisessä käytössä3

Lisäksi ionin spesifisten ominaisuuksien vuoksi alumiinia sisältävät systeemit ovat kokeellisesti monimutkaisia tutkittavia, ja täydelliset tiedot Al(III)-ligandin sitoutumisominaisuuksista tai erilaisten substituenttien vaikutuksesta sitoutumisaffiniteetin modulaatioon puuttuvat edelleen.

Näitä hämäräperäisiä näkökulmia pohtiessamme mietimme:

Miten voisimme tunnistaa uuden, sopivan strategian, joka voittaisi Al(III)-kelaatiohoidon pimeän puolen ja tarjoaisi siten ihmiskunnalle valoisamman tulevaisuuden?

Tunsimme Voiman, ja saimme vastauksen: se on laskennallinen kemia!

Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana laitteistot ja teknologiset parannukset ovat todellakin saavuttaneet sellaisen tason, että ne ovat muuttaneet teoreettisten tieteiden näkökulmia ja mahdollistaneet erittäin tarkat ja luotettavat in silico -simulaatiot biologian, fysiikan ja kemian aloilla. Tämä pätee erityisesti kvanttikemiaan perustuviin teoreettisiin menetelmiin (kuten semiempiirisiin, ab initio- ja tiheysfunktioteoriaan perustuviin menetelmiin); nykyään on mahdollista suorittaa rutiininomaisesti kvanttilaskelmia keskikorkeilla/korkeilla teoriatasoilla hyväksyttävällä laskenta-ajalla, mikä parantaa valtavasti tulosten laatua ja tarjoaa näin ollen erittäin arvokkaita oivalluksia, joita ei aina voida päätellä kokeellisesti.

Tämän innostavan tilaisuuden vuoksi päätimme tutkia nykyaikaisilla DFT-laskelmilla ja Baderin Quantum Theory of Atoms In Molecules -analyyseillä kahta kelatoivien aineiden perhettä (katekoleja ja salisyylihappoja, joissa on erilaisia substituentteja, kuvat 1 ja 2).), joiden tiedetään osoittavan suurta affiniteettia Al(III)4

Tavoitteena oli luoda teoreettinen lähestymistapa, joka sopii hyvin käytettävissä oleviin kokeellisiin tietoihin, ja sitten soveltaa sitä lupaaviin metallikelaattoreihin, jotta voitaisiin luonnehtia niiden vuorovaikutuksen luonnetta Al(III):n kanssa ja paljastaa erilaisten substituenttien vaikutus sitoutumisaffiniteetin modulointiin.

Erityisesti Baderin Quantum Theory of Atoms In Molecules (QTAIM) laskee systeemin ominaisuudet sen aaltofunktion perusteella; sitä voidaan käyttää ennustamaan systeemissä syntyvien vuorovaikutusten luonnetta, eli ovatko ne ionisia/elektrostaattisia vai kovalenttisia. Meidän tapauksessamme olimme kiinnostuneita Al-O-vuorovaikutusten luonteesta (kuva 1).).

QTIAM-analyysistä saamamme tulokset olivat yllättäviä: vaikka odotimme alumiinin ja ligandien välisiä voimakkaita ionisia vuorovaikutuksia, koska Al(III) on pluskolmevarainen kationi, havaitsimme, että näissä vuorovaikutuksissa on jonkin verran kovalenssia, jota esiintyy molemmissa kelaattoriperheissä.

Lisäksi, ja mikä mielenkiintoisempaa, havaitsimme, että tätä kovalenttisuusastetta moduloidaan substituenttien päinvastaisella vaikutuksella; itse asiassa elektroninluovuttajaryhmien (EDG), kuten CH3 ja OCH3, havaittiin lisäävän kovalenttisuusastetta, kun taas elektroninvetoryhmien (EWG), kuten NO2, havaittiin vähentävän vuorovaikutusten kovalenttista luonnetta.

Nämä havainnot vahvistettiin Delokalisaatioindeksien analyysillä (D.I., kuva 2).), jotka mittaavat kahden atomin välillä delokalisoituneiden (jaettujen) elektroniparien keskimääräistä lukumäärää.

Kun Al-O-delokalisaatioindeksejä verrataan aiemmin laskemiimme DFT-sitoutumisenergioihin (ΔG), voidaan havaita, että näiden kahden suureen välillä on selvä lineaarinen korrelaatio (Kuva2): EDG:t lisäävät kompleksin Delokalisaatioindeksejä ja samalla tavalla lisäävät alumiini-kelaattorijärjestelmän sitoutumisaffiniteettia. Sitä vastoin EWG:t pienentävät sekä delokalisaatioindeksejä että kompleksin sitoutumisaffiniteettia.

Voidaan tulkita näitä mielenkiintoisia tuloksia seuraavasti: Elektroninluovuttajaryhmät ”työntämällä” elektroneja aromaattisen renkaan läpi lisäävät Al-O-vuorovaikutuksen kovalenttista luonnetta, mikä näkyy vahvempana sitoutumisaffiniteettina. Toisaalta elektronia vetävät ryhmät ”nappaamalla” elektroneja molekyylien aromaattiselta renkaalta vähentävät Al-O-vuorovaikutuksen kovalenttista luonnetta, mikä johtaa alhaisempiin sitoutumisaffiniteetteihin.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että työmme ansiosta pystyimme luonnehtimaan Al-ligandien vuorovaikutuksen luonnetta ja erilaisten substituenttien roolia sitoutumisaffiniteetin moduloinnissa. Tämä on selkeä esimerkki siitä, miten nykyaikaiset laskennalliset lähestymistavat mahdollistavat arvokkaiden oivallusten saamisen, jotka voivat lisätä tietämystä niissä pimeissä kohdissa, joissa kokeelliset menetelmät epäonnistuvat.

Validoitua teoreettista protokollaamme aiotaan nyt soveltaa muihin tärkeisiin Al(III)-kelatoiviin aineisiin, kuten EDTA:han ja HPC:hen (kuva 1).

Meistä tuntuu, että pystymme antamaan vahvan avun kohti uusien, voimakkaiden Al(III)-kelaattoreiden tunnistamista ja virittämistä, jotka kukistaisivat lopullisesti julman alumiinin tyrannian.