Allergiset reaktiot ja nikkelittömät hammasraudat: systemaattinen katsaus

BY admin
|

ORTHODONTICS

Allergic reactions and nickel-free braces:

Camila Alessandra PazziniI; Leandro Silva MarquesII; Luciano José PereiraIII; Patrícia Corrêa-FariaIV; Saul Martins PaivaI

IDepartment of Pediatric Dentistry and Orthodontics, Faculty of Dentistry, Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasilia
IIDepartment of Orthodontics, School of Dentistry, Vale do Rio Verde University – UNINCOR, Três Corações, MG, Brasilia
IIIDepartment of Physiology and Pharmacology, Federal University of Lavras – UFLA, Lavras, MG, Brasilia
IVSchool of Dentistry, Federal University of Vales do Jequitinhonha e Mucuri, Diamantina, MG, Brasilia

Corresponding author

ABSTRACT

Nikkelittömät hammasraudat ovat kasvattaneet suosiotaan kannattavana vaihtoehtona potilaille, jotka ovat allergisia nikkelille. Tämän systemaattisen katsauksen tarkoituksena oli selvittää, onko olemassa näyttöä, joka oikeuttaa nikkelittömien hammasrautojen käytön ortodonttisilla potilailla, jotka ovat allergisia nikkelille. Sähköinen haku tehtiin seitsemästä tietokannasta (MEDLINE, BBO, LILACS, Web of Science, EMBASE, BIREME ja Cochrane Library) ilman vuosiluvun tai kielen rajoituksia, ja lisäksi haettujen artikkeleiden viitteistä tehtiin manuaalinen haku. Hakustrategia tuotti 89 artikkelia. Kaksi arvioijaa arvioi itsenäisesti kunkin artikkelin tietojen poiminnan ja laatupisteytyksen, kukin kerran. Kelpoisuuskriteereihin perustuvan valinnan jälkeen lopulliseen analyysiin kelpuutettiin neljä artikkelia, joista kaksi oli kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia ja kaksi kliinisiä tutkimuksia. Mukaan otettujen artikkeleiden laatuarviointi suoritettiin myös. Nikkelittömät hammasraudat (Ni-pitoisuus enintään 2 %) näyttävät olevan käyttökelpoinen vaihtoehto ortodonttisille potilaille, jotka ovat allergisia nikkelille. Tarvitaan kuitenkin lisää in vivo -tutkimuksia, joissa otetaan huomioon potilaiden immunologiset ominaisuudet, jotta voidaan määrittää tämän tutkimuksen tulosten kliiniset vaikutukset.

Descriptors: Orthodontic Brackets; Hypersensitivity; Nickel; Orthodontics.

Introduction

Austeniittinen ruostumaton teräs, jota käytetään ortodonttisissa hammasraudoissa, sisältää 18 % kromia, 0,15 % hiiltä ja 8 % nikkeliä.1 Kirjallisuus osoittaa, että nikkeli on potentiaalisesti allergeeninen ja kykenee aiheuttamaan myöhäisvaiheessa tyypin IV yliherkkyysreaktion. Tällaiselle reaktiolle ovat ominaisia sellaiset oireet kuin ienten liikakasvu, kulmikas poskiontelotulehdus ja suun limakalvojen hilseily suuontelossa.2-4 Koska ortodonttiset langat ja kiinnikkeet ovat pitkään suun limakalvojen läheisyydessä, niiden on kestettävä korroosiota ja ionien vapautumista, eivätkä ne saa aiheuttaa allergisia reaktioita. Käytettävän materiaalin tulisi olla suuontelon kudosten hyvin sietämää.5

Nikkelille herkille potilaille on olemassa useita ei-allergisia hammasrautoja, kuten titaaniset hammasraudat, jotka ovat korroosionkestävämpiä eivätkä vapauta nikkeliä suuonteloon.5,6 Ruostumattomasta duplex-teräksestä valmistettu 2205-ruostumaton teräksestä valmistettu kaksikymmentäkaksikymmentäkaksi nolla-viisi (2205)-metallirakenteinen duplex-teräs sisältää nikkeliä huomattavasti vähemmän, ja sitä voitaisiin käyttää myös sellaisten oikomishoitolaitteiden kehittämiseksi, joilla on vähemmän allergisoivia ominaisuuksia.7 Muita vaihtoehtoja ovat keraamiset tai muoviset hammasraudat sekä nikkelittömiksi hammasraudoiksi kutsutut hammasraudat, joissa on alhainen nikkelipitoisuus.1,8

Kirjallisuudessa on kuitenkin raportteja siitä, että nikkelin aiheuttamat allergiset reaktiot liittyvät usein muiden metallien, kuten kromin ja koboltin, aiheuttamiin reaktioihin.9-11 Näin ollen kunkin komponentin osuutta on vaikea arvioida, kun pohditaan potilaiden allergisia reaktioita. Näin ollen tutkimukset, joissa käytetään nikkelittömiä hammasrautoja, voivat antaa tärkeää tietoa määrittämällä ensin, onko nikkeli todella se tekijä, joka aiheuttaa tulehduksellisia ja/tai allergisia reaktioita. Lisäksi tällaisissa tutkimuksissa selvitettäisiin, ovatko nikkelittömät hammasraudat todella käyttökelpoinen vaihtoehto potilaille, jotka ovat allergisia nikkelille.

Diskreetit tulokset ovat johtaneet huomattavaan määrään erilaisia diagnostisia lähestymistapoja, tutkimusasetelmia, otoskokoja ja tutkimusmenetelmiä. Näin ollen tämän systemaattisen katsauksen tarkoituksena oli selvittää, onko olemassa näyttöä, joka oikeuttaisi nikkelittömien sulkujen käytön ortodonttisille potilaille, jotka ovat allergisia nikkelille. Lisäksi tehdään laatuanalyysi tässä katsauksessa käytettyjen tutkimusten metodologisesta luotettavuudesta.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimusstrategiat

Tämän tutkimuksen laatimiseksi tehtiin hakuja asiaankuuluvasta kirjallisuudesta sähköisistä tietokannoista:

  • Latin American and Caribbean Center on Health Sciences Information – BIREME (www.bireme.br): Lilacs-tietokanta (Latinalaisessa Amerikassa ja Karibialla vuodesta 1982 lähtien julkaistu terveystieteiden kirjallisuus) ja Medline (kansainvälinen kirjallisuus, lääketieteen ja biolääketieteen alat, koottu vuodesta 1965 lähtien);
  • Web of Science (www.thomsonisi.com): Luonnontieteiden, yhteiskuntatieteiden, taiteiden ja humanististen tieteiden tietokanta;
  • Cochrane Library (http://cochrane.bvsalud.org): pääsy muun muassa Cochrane Collaborationin järjestelmällisten katsausten ja kontrolloitujen tutkimusten Cochrane-rekisterin tietokantoihin sekä terveysteknologian arviointiin;
  • BBO (Brasilian hammaslääketieteellinen bibliografia);

Manuaalisia hakuja suoritettiin myös edellä yksilöidyistä tietokannoista löytyneiden ja talteen otettujen artikkeleiden lähdeluetteloista. Hyväksyttävien tutkimusten seulonta ja tutkimusten metodologisen laadun arviointi sekä tietojen poiminta suoritettiin. Seuraavat kriteerit ohjasivat valittujen artikkeleiden laadun arviointia:

  1. tutkimusasetelma (satunnaistetut kliiniset tutkimukset – RCT; prospektiiviset – P; kontrolloidut kliiniset tutkimukset – CCT; pitkittäistutkimukset – L: 3 pistettä; kliiniset tutkimukset – CT: 1 piste).
  2. asianmukainen otoskoko: 1 piste.
  3. asianmukainen valintakuvaus: 1 piste.
  4. validit mittausmenetelmät: 1 piste.
  5. menetelmän virheanalyysin käyttö: 1 piste.
  6. mittausten sokkouttaminen: 1 piste.
  7. asianmukaiset tilastolliset menetelmät: 1 piste.
  8. analyysissä huomioidut sekoittavat tekijät: 1 piste.

Näytekokoja pidettiin riittävinä, kun esitettiin näytelaskelma. Mittausmenetelmiä pidettiin kelvollisina, kun esitettiin mittausvirhetesti. Tutkimuksia, jotka arvioitiin 0-5 pisteellä, pidettiin metodologiselta laadultaan heikkolaatuisina, tutkimuksia, jotka arvioitiin 6-8 pisteellä, keskilaatuisina ja tutkimuksia, jotka arvioitiin 9-10 pisteellä, korkealaatuisina.

Kunkin artikkelin tietojen poiminnan ja laatupisteytyksen arvioi itsenäisesti kaksi arvioijaa, kumpikin kerran. Arvostelijat valitsivat paperit lukemalla otsikot ja tiivistelmät. Täydelliset artikkelit hankittiin, jos otsikossa ja tiivistelmässä ei ollut riittävästi tietoja selkeän päätöksen tueksi. Tutkijoiden välillä vallitsi tässä vaiheessa hyvin suuri yksimielisyys.

Hakua ei rajattu vuosiluvun mukaan, joten tulokset sisältävät kaikki kussakin tietokannassa ilmestyneet artikkelit tietokantojen perustamisesta elokuuhun 2010 asti. Haussa käytettiin seuraavia hakusanoja: ”nikkelivapaa”, joka liittyi ”ortodontiaan”, ”ortodonttiset raudat”, ”nikkeliallergia ja ortodontia”, ”allergia”, ”ortodonttiset laitteet” ja ”yliherkkyysreaktio”.

Valintakriteerit

Huomioon otettiin kaikki satunnaistetut, kontrolloidut tutkimukset, joissa verrattiin nikkelivapaita hammasrautoja muihin kuin nikkelittömiin hammasrautoihin. Tuloksina olivat allergisten reaktioiden puuttuminen. Myös in vivo -tutkimukset otettiin mukaan. Tapausselostuksia ja katsausartikkeleita sisältäviä tutkimuksia, tiivistelmiä ja in vitro -tutkimuksia ei otettu huomioon tässä katsauksessa.

Aineiston keruu ja analysointi

Tiedot kerättiin ottaen huomioon seuraavat seikat: tekijä, julkaisuvuosi, toimenpiteet, tutkimusasetelma, tutkimusryhmät, menetelmät/toimenpiteet ja tulokset. Erimielisyydet ratkaistiin keskustelemalla konsensuksen saavuttamiseksi kahden arvioijan välillä.

Tulokset

Hakustrategia tuotti 89 artikkelia. Valinnan jälkeen ja kelpoisuuskriteerien perusteella neljä artikkelia kelpuutettiin lopulliseen analyysiin (taulukko 1). Näistä papereista saatiin täydelliset tekstit analyysia varten.

Tutkimusten laatu

Tutkimuksen laatu ja metodologinen johdonmukaisuus olivat korkeat yhdessä tutkimuksessa14 , keskinkertaiset yhdessä tutkimuksessa15 ja alhaiset kahdessa tutkimuksessa8,12 (taulukko 2).

Vakavimmat puutteet liittyivät CT:hen ja CCT:hen, joissa oli pienet otoskoot, in vitro -tutkimuksiin ja valintakäsittelyprosessin riittämättömään kuvaukseen. Sekoittaviin muuttujiin liittyvät ongelmat, menetelmävirheanalyysin puuttuminen ja mittausten sokkouttamisen puuttuminen ovat muita esimerkkejä puutteista. Tilastollisen menetelmän valintaa ei raportoitu yhdessä artikkelissa.12

Keskustelu

Vain neljä tutkimusta täytti tätä järjestelmällistä katsausta varten asetetut sisäänottokriteerit. Tämä korostaa johdonmukaisten tutkimusten vähäisyyttä ja sellaisen tieteellisen näytön puutetta, jonka perusteella ortodontit voisivat valita nikkelittömät hammasraudat turvallisesti. Vain yksi tutkimus tarjosi korkeaa näyttöä.14 Näin ollen vertailut muihin tutkimuksiin tehtiin rajoitetusti tutkimusasetelmien, analyysimenetelmien, valinnan ja otoskoon erojen vuoksi. Lisäksi meta-analyysiä ja heterogeenisuutta ei tehty, koska löydettiin pieni määrä tutkimuksia, joissa käytettiin erilaisia menetelmiä.

Nikkelittömiä hammasrautoja on arvioitu kemiallisen koostumuksen ja käyttäytymisominaisuuksien osalta.1,15 Morellin valmistamien nikkelittömien ruostumattomasta teräksestä valmistettujen hammasrautojen (Monobloc-valmiste) koostumuksessa ei todistetusti ollut merkittävää määrää nikkeliä.1 Tämä viittaa siihen, että nämä hammasraudat voivat olla käyttökelpoinen vaihtoehto allergisille potilaille.

Muut tutkimukset viittaavat myös nikkelittömien hammasrautojen myönteisiin ominaisuuksiin nikkelin vapautumisen ja allergisten ilmenemismuotojen suhteen.8,16 Nikkeli voi vaikuttaa allergisten ortodonttisten potilaiden parodontologiseen tilaan.2 Pazzinin ym. tutkimuksessa2 potilashistoriaan merkityt nikkeliallergiset reaktiot (jotka ilmoitettiin potilaan anamneesissa) ja laastarikokeen tulokset olivat ratkaisevia diagnoosin tekemisessä, joka osoitti diagnoosiksi nikkeliallergian. Hoidon alkaessa potilaan kliininen tila eteni siten, että hyperplasiset ientulehdusalueet, joihin liittyi hyperemiaa ja turvotusta, ilmaantuivat. Potilailla, joilla on ollut yliherkkyys, esiintyy usein näitä kahta oiretta, jotka liittyvät nikkeliä sisältäviin laitteisiin.17,18 Seitsemän kuukauden hoidon jälkeen laitteet poistettiin liiallisen hyperplasian vuoksi.19 Kun tavanomainen laite poistettiin, tulehdustila parani merkittävästi, mikä osoitti, että nikkeli oli mahdollisesti allergisilla potilailla muuttava tekijä. Kuukauden kuluttua laitteen poistamisesta ja sitä seuranneesta tulehduksen vähenemisestä päätettiin kiinnittää nikkelitön laite. Hoitoa jatkettiin vielä viiden kuukauden ajan, ja hyperplasia-alueet säilyivät, mutta vähemmässä määrin. Vaikka tutkimus on kliininen tapaus, se osoittaa omakohtaisen kokemuksen ongelmasta.

Toisaalta Co-Cr-kulutuskestävästä seoksesta valmistetut hammasraudat, joissa oli vähiten Ni-pitoisuutta (0,5 %), eivät luovuttaneet vähemmän Ni:tä tavanomaisiin hammasrautoihin verrattuna, eivätkä ne toimineet vaihtoehtona tavanomaisille hammasraudoille. Ryhmänä kobolttipohjaiset seokset voidaan yleisesti jakaa kolmeen luokkaan: kulutusta kestävät, korroosionkestävät ja lämmönkestävät materiaalit. Kulutusta kestävissä kobolttipohjaisissa seoksissa on alhaisin Ni-pitoisuus (enintään 3 %), 25-30 % Cr, 0,25-3,3 % hiiltä sekä mangaania, piitä, molybdeeniä, volframia, rautaa ja natriumia. Tätä seosta käytetään kiinnikkeiden valmistuksessa. Kulutusta kestävillä kobolttipohjaisilla seoksilla (joissa on alhainen Ni-pitoisuus) on kuitenkin rajallinen vesikorroosionkestävyys.15 Vähiten Ni-pitoisuutta (0,5 %) sisältävien brakettien korroosio voi selittyä ominaisuuksilla, joita Co-Cr-kulutusta kestävällä seoksella, jossa on alhainen nikkelipitoisuus (max. 3 %), on vesipitoisessa väliaineessa.

Nikkelittömät testikappaleet aiheuttivat huomattavasti pienemmän allergisen reaktion vain 31 %:lla potilaista, jotka olivat herkkiä nikkelille.8 Yksi mahdollinen selitys tälle on se, että allerginen reaktio nikkelille liittyy usein kromi- ja kobolttiallergioihin, jotka ovat voimakkaita allergeeneja, joita löytyi kahden mainitussa tutkimuksessa testatun näytteen koostumuksesta. Näin ollen on perusteltua väittää, että nikkelin vaikutus yliherkkyysreaktioiden kehittymisessä saatetaan yliarvioida.

Pereiran ym.13 tekemässä tutkimuksessa ei havaittu histopatologisia eroja nikkelittömiä ja tavanomaisia hammasrautoja käyttävien ryhmien välillä. Leukosyyttien kokonaismäärän todettiin kuitenkin lisääntyneen nikkeliryhmässä, jossa oli nikkelikiinnikkeet (A3), verrattuna nikkelittömien kiinnikkeiden (A2) ja kontrolliryhmiin (A1). Tämä liittyy tyypin IV immuunivasteeseen.20,21 Tässä yhteydessä nikkelin sitoutuminen endogeenisiin makromolekyyleihin voi stimuloida makrofageja ja sytotoksisia soluja, jolloin adheesiomolekyylien ilmentyminen lisääntyy.22-24 Leukosyyttien erilainen kvantifiointi tässä tutkimuksessa osoittaa, että ero leukosyyttien kokonaismäärässä johtui monosyyttien määrän lisääntymisestä. On raportoitu, että nikkelialtistus pieninä annoksina voi muuttaa monosyyttien aineenvaihduntaa.25 Lisäksi nikkeli saa T-lymfosyytit tuottamaan useita sytokiineja, kuten interferoni IF-γ:tä ja interleukiini IL-2:ta, IL-5:tä ja IL-10:tä, ja se stimuloi solujen proliferaatiota.19 Tässä tutkimuksessa arvioitiin kuitenkin histopatologisia piirteitä rotilla, mikä vaikeuttaa vertailua ekstrapoloitaessa ihmisiin.

Retrospektiivinen data-analyysi laastaritesteistä ja suun kautta tehdyistä nikkelihaasteista 380:llä potilaalla (204 naisella ja 176 miehellä), jotka kärsivät toistuvasta aftoottisesta poskiontelotulehduksesta (Recurrent Aphthous Stomatitis, RAS), suoritettiin.14 RAS:n aiheuttamat oireet olivat lievittyneet kokonaan 28/70 potilaalla, parantuneet osittain 31/70 potilaalla ja pysyneet muuttumattomina 11/70:llä potilailla sen jälkeen, kun tavanomaiset nikkelisiteet oli korvattaessa vaihdettu nikkelittömiin siteisiin. Tämä osoittaa, että nikkelittömät hammasraudat paransivat tilannetta noin 85 prosentilla allergisista potilaista. Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että joillakin potilailla, joilla nikkelisulfaatin laastaritesti on positiivinen, RAS:n pysyvyys voi liittyä yliherkkyyteen niellyille nikkelisuoloille, riippumatta paikallisesta kosketuksesta nikkeliin.

Johtopäätös

Tässä tutkimuksessa saadut tulokset osoittavat, että nikkelittömät hammasraudat (Ni-pitoisuus – max. 2 %) ovat käyttökelpoinen vaihtoehto oikomishoitopotilaille, jotka ovat allergisia nikkelille. Tarvitaan kuitenkin lisää in vivo -tutkimuksia, joissa otetaan huomioon potilaiden immunologiset ominaisuudet, jotta voidaan määrittää tämän tutkimuksen tulosten kliiniset vaikutukset. Lisäksi tarvitaan korkean validiteetin tutkimuksia, jotta saadaan vahvaa näyttöä tämän systemaattisen katsauksen tulosten tueksi.

1. Assad-LossTF, Neves RML, Mucha JN. Alkuainekoostumus ja metallisten sulkujen raon pintapuolinen aspekti. Rev Dent Press Ortod Ortop Facial. 2008 May-Jun;13(3):85-96.

2. Pazzini CA, Pereira LJ, Marques LS, Generoso R, de Oliveira Jr G Allergy to nickel in orthodontic patients: clinical and histopathologic evaluation. Gen Dent. 2010 Jan-Feb;58(1):58-61.

3. Pazzini CA, Júnior GO, Marques LS, Pereira CV, Pereira LJ. Nikkeliallergian esiintyvyys ja parodontaalipoikkeavuuksien pitkittäisarviointi oikomishoitoallergisilla potilailla. Angle Orthod. 2009 Sep;79(5):922-7.

4. Burden DJ, Eedy DJ. Allergiseen kosketusdermatiittiin liittyvä ortodonttinen päähine: tapausselostus. Br Dent J. 1991 Jun 22;170(12):447-58.

5. Hamula DW, Hamula W, Sernetz F. Puhdas titaani ortodonttiset suluissa. J Clin Orthod. 1996 Mar;30(3):140-4.

6. Deguchi T, Ito M, Obata A, Koh Y, Yamagishi T, Oshida Y. Metalliruiskuvalulla (MIM) sintraamalla valmistettujen titaanisten ortodonttisten sulkujen koetuotanto. J Dent Res. 1996 Jul;75(7):1491-6.

7. Platt JA, Guzman A, Zuccari A, Thornburg DW, Rhodes BF, Oshida Y ym. 2205 duplex ruostumattoman teräksen korroosiokäyttäytyminen. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 1997 Jul;112(1):69-79.

8. Pantuzo MCG, Zenóbio EG, Marigo HA, Zenóbio MAF. Yliherkkyys perinteisille ja nikkelittömille ortodonttisille braketeille. Braz Oral Res. 2007 Oct-Dec;21(4):298-302.

9. Eliades T, Athanasiou EA. Ortodonttisten seosten in vivo -vanheneminen: vaikutukset korroosiopotentiaaliin, nikkelin vapautumiseen ja bioyhteensopivuuteen. Angle Orthod. 2002 Jun;72(3):222-37.

10. Hildebrand HF, Veron C, Martin P. Nickel, Chromium, Cobalt dental alloys and allergic reactions: an overview. Biomaterials. 1989 Oct;10(8):545-8.

11. Park HY, Shearer TR. Nikkelin ja kromin vapautuminen in vitro simuloiduista ortodonttisista laitteista. Am J Orthod. 1983 Aug;84(2):156-9.

12. Tammaro A, De Marco G, Persechino S, Narcisi A, Camplone G. Allergia nikkelille: ensimmäiset tulokset potilaista, joille on annettu suun kautta annettavaa hyposensibilisointihoitoa. Int J Immunopathol Pharmacol. 2009 Jul-Sep;22(3):837-40.

13. Pereira CV, Kaminagakura E, Bonan PR, Bastos RA, Pereira LJ. Solu-, humoraalinen ja histopatologinen analyysi rotilla, joille on istutettu ortodonttisia nikkelikiinnikkeitä. Angle Orthod. 2008 Jan;78(1):114-9.

14. Pacor ML, Di Lorenzo G, Martinelli N, Lombardo G, Di Gregoli A, Mansueto P, et al. Tulokset kaksoissokkokontrolloidusta plasebokontrolloidusta haasteesta nikkelisuoloilla potilailla, joita vaivaa toistuva aftoottinen stomatiitti. Int Arch Allergy Immunol. 2003 Aug;131(4):296-300.

15. Haddad AC, Tortamano A, Souza AL, Oliveira PV. In vitro -vertailu nikkelin ja kromin vapautumisesta sulkeista. Braz Oral Res. 2009 Oct-Dec;23(4):399-406.

16. Sfondrini MF, Cacciafesta V, Maffia E, Massironi S, Scribante A, Alberti G, et al. Kromin vapautuminen uusista ruostumattomasta teräksestä, kierrätetyistä ja nikkelittömistä ortodonttisista suluista. Angle Orthod. 2009 Mar;79(2):361-7.

17. Staerkjaer L, Menne T. Nikkeliallergia ja oikomishoito. Eur J Orthod. 1990 Aug;12(3):284-9.

18. Bishara SE, Barrett RD, Selim MI. Ortodonttisten laitteiden biologinen hajoaminen. Osa II. Muutokset veren nikkelipitoisuudessa. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 1993 Feb;103(2):115-9.

19. Fernandez-Botran R, Sanders VM, Mosmann TR, Vitetta ES. Lymfokiinivälitteinen T- auttaja 1- ja T- auttaja 2-solujen kloonien proliferatiivisen vasteen säätely. J Exp Med. 1988 Aug;168(2):543-58.

20. Nielsen NH, Menné T. Nikkeliherkistyminen ja korvalävistys valikoimattomassa tanskalaisessa väestössä. Glostrupin allergiatutkimus. Contact Dermatitis. 1993 Jul;29(1):16-21.

21. Janson GR, Dainese EA, Consolaro A, Woodside DG, de Freitas MR. Nikkelin yliherkkyysreaktio ennen oikomishoitoa, sen aikana ja sen jälkeen. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 1998 Jun;113(6):655-60.

22. Wataha JC, Hanks CT, Sun Z. Solulinjan vaikutus in vitro metalli-ionien sytotoksisuuteen. Dent Mater. 1994 May;10(3):156-61.

23. Wataha IC, Sun ZL, Hanks CT, Fang DN. Ni-ionien vaikutus solujen välisen adheesiomolekyylin 1 ilmentymiseen endoteelisoluissa. J Biomed Mater Res. 1997 Aug;36(2):145-1.

24. Wataha JC, Lockwood PE, Marek M, Ghazi M. Ni-pitoisten biolääketieteellisten seosten kyky aktivoida monosyyttejä ja endoteelisoluja in vitro. J Biomed Mater Res. 1999 Jun 5;45(3):251-7.

25. Wataha JC, Lockwood PE, Schedle A, Noda M, Bouillaguet S. Ag-, Cu-, Hg- ja Ni-ionit muuttavat ihmisen monosyyttien aineenvaihduntaa pitkäaikaisen matala-annosaltistuksen aikana. J Oral Rehabil. 2002 Feb;29(2):133-9.